Semaglutid verlangsamte die epigenetische Alterung in einer randomisierten Studie bei Menschen mit HIV um bis zu 9 %

GLP-1-Rezeptoragonisten wie Semaglutid werden häufig zur Gewichtsreduktion und zum kardiometabolischen Schutz eingesetzt. Zunehmend wird diskutiert, ob sie als Gerotherapeutika wirken und das biologische Altern verlangsamen. Bislang fehlten Daten aus randomisierten Studien zu ihren Effekten auf Biomarker des Alterns. Menschen mit HIV sind ein nützliches Modell, da sie selbst bei virusunterdrückender antiretroviraler Therapie ein beschleunigtes biologisches Altern, eine anhaltende geringgradige Entzündung und Stoffwechselstörungen zeigen. Die HIV-assoziierte Lipohypertrophie, ein Übermaß an viszeralem und ektopem Fett, könnte diese Prozesse zusätzlich verstärken.

Dies war eine explorative epigenetische Post-hoc-Analyse einer 32-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2b-Studie (NCT04019197). In der Hauptstudie wurden 108 Erwachsene im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder einmal wöchentlich subkutan Semaglutid (8 Wochen Titration, danach 24 Wochen mit 1,0 mg) oder Placebo. In beiden Gruppen brachen jeweils acht Teilnehmende (15 %) die Studie vorzeitig ab. Für 84 Teilnehmende (45 Semaglutid, 39 Placebo) lagen gepaarte DNA-Methylierungsprofile mononukleärer Zellen des peripheren Blutes zu Studienbeginn und in Woche 32 vor. Das Team berechnete 17 epigenetische Uhren der ersten, zweiten und dritten Generation, darunter Hauptkomponenten-Versionen, die für eine bessere Zuverlässigkeit in Längsschnittstudien entwickelt wurden.

Die Teilnehmenden waren im Durchschnitt 49 Jahre alt, 42 % waren Frauen, 58 % waren Schwarz, und der mediane BMI betrug 32,9 kg/m². Der mediane HOMA-IR lag bei 2,9, das mediane hsCRP bei 4,1, und etwa 35 % rauchten aktuell. Die antiretrovirale Therapie dauerte im Durchschnitt etwa 14 Jahre. Die Gruppen waren gut vergleichbar, allerdings machten Männer 67 % der Semaglutid-Gruppe aus, gegenüber 49 % der Placebo-Gruppe. Das epigenetische und das chronologische Alter korrelierten zu Studienbeginn stark (r = 0,83–0,99).

In adjustierten Analysen verringerte Semaglutid im Vergleich zu Placebo das epigenetische Altern über mehrere Uhren der zweiten und dritten Generation hinweg. PhenoAge sank um 4,9 Jahre/Jahr (p = 0,004), PCGrimAge um 3,1 (p = 0,007), GrimAge V2 um 2,3 (p = 0,009), OMICmAge um 2,2 (p = 0,009) und RetroAge um 2,2 (p = 0,030). DunedinPACE, das die Geschwindigkeit des Alterns misst, fiel um 0,09 Einheiten, was einem um 9 % langsameren Tempo entspricht (p = 0,01). Systembasierte Uhren zeigten parallele Verringerungen bei den Alterungsmaßen für Entzündung, Gehirn und Herz.

Dies sind die ersten Daten aus einer randomisierten Studie, die darauf hindeuten, dass ein zugelassener GLP-1-Rezeptoragonist epigenetische Biomarker des Alterns verändern kann. Die Uhren, die Effekte zeigen, wurden anhand von Mortalität, Morbidität und physiologischen Phänotypen trainiert, daher könnte das Signal klinisch relevant sein. Die Arbeit klärt nicht, ob die Veränderung direkte Effekte auf die Biologie des Alterns widerspiegelt oder sekundäre Effekte des verringerten viszeralen Fetts und der geringeren Entzündung. Epigenetische Uhren sind Surrogatmarker, und es wurde nicht gezeigt, dass langsamere Uhrenwerte zu einer längeren gesunden Lebensspanne führen.

Die Autoren betonen wichtige Einschränkungen. Das epigenetische Altern war nicht präspezifiziert, und die Analyse war eine Post-hoc-Analyse mit einer überschaubaren Stichprobe. Die Kohorte war HIV-spezifisch, überwiegend adipös und wurde nur 32 Wochen lang beobachtet, was die Übertragbarkeit der Ergebnisse einschränkt. Prospektive, ausreichend gepowerte, mechanistisch ausgerichtete Studien sind erforderlich, bevor GLP-1-Medikamente als Gerotherapeutika betrachtet werden können.