Semaglutid mit 25 % geringerer kognitiver Symptomlast bei psychiatrischen Patienten in Verbindung gebracht

Kognitive Probleme betreffen zwischen einem Drittel und zwei Dritteln der Menschen mit Psychosen und affektiven Störungen. Sie sind belastend und werden durch die derzeitigen Behandlungen nur unzureichend angegangen. GLP-1-Rezeptoragonisten wie Semaglutid wurden für Typ-2-Diabetes und Adipositas entwickelt, doch GLP-1-Rezeptoren kommen in Hirnregionen, die an der Kognition beteiligt sind, reichlich vor. Präklinische Daten und Daten aus Diabetes-Populationen deuten auf kognitionsfördernde Effekte hin, doch keine große Studie hatte bislang die kognitiven Zusammenhänge von Semaglutid über psychiatrische Diagnosen hinweg oder nach kognitiver Domäne untersucht.

Die Forschenden nutzten NeuroBlu, eine anonymisierte US-amerikanische Datenbank elektronischer Patientenakten mit mehr als 32 Millionen Patientinnen und Patienten in der psychiatrischen Versorgung von 1999 bis 2024. Eingeschlossen wurden 13.007 Erwachsene mit einer beliebigen psychiatrischen Diagnose (Durchschnittsalter 62,0 Jahre; 48,4 % Frauen), die in den 12 Monaten vor und nach Beginn eines Antidiabetikums mindestens eine ärztlich bewertete kognitive Beurteilung hatten. Davon begannen 1.261 mit Semaglutid, 4.479 mit Empagliflozin, 4.890 mit Glipizid und 3.462 mit Sitagliptin. Patienten mit vorheriger Demenz wurden ausgeschlossen. Zu Studienbeginn zeigten 27,8 % kognitive Anzeichen oder Symptome.

Der primäre Endpunkt war ein Gesamtscore von 0 bis 100 für Gedächtnis, Aufmerksamkeit, Orientierung und andere kognitive Funktionen, erstellt aus 209 von Ärzten dokumentierten Deskriptoren, die zwei Psychiater klassifizierten (Cohens Kappa 0,92). Höhere Werte bedeuten mehr kognitive Anzeichen und Symptome. Mit der parametrischen g-Formel, mit monatlich zeitveränderlicher Behandlung und Kovariaten, verglichen die Autoren eine modellierte Strategie mit fortgesetzter Semaglutid-Behandlung mit vier Alternativen. Die Konfidenzintervalle stammten aus Bootstrapping, und die p-Werte wurden nach Bonferroni korrigiert.

Nach 12 Monaten lag der mittlere Score unter Semaglutid bei 11,14 gegenüber 14,91 ohne Behandlung (mittleres Verhältnis 0,75; 95-%-KI 0,65–0,85; adjustiertes p=0,00002), 13,46 unter Glipizid (MR 0,83; p=0,041) und 13,69 unter Empagliflozin (MR 0,81; p=0,016). Semaglutid unterschied sich nicht signifikant von Sitagliptin (12,52; MR 0,89; 0,77–1,02; p=0,50). Beim Gedächtnis zeigte sich der größte Unterschied: ein Score von 21,4 unter Semaglutid gegenüber etwa 35–38 unter Empagliflozin, Glipizid oder ohne Behandlung (MR 0,56–0,61). Auch bei den anderen kognitiven Funktionen schnitt Semaglutid besser ab (MR 0,60–0,73), während Aufmerksamkeit und Orientierung keine bedeutsamen Unterschiede zeigten.

Nach Diagnose zeigte sich das deutlichste Signal bei der Major Depression (5.679 Patienten), wo Semaglutid jedes Vergleichspräparat außer Sitagliptin übertraf (MR 0,72–0,78, alle p<0,05). Die Effektgrößen waren bei psychotischen und bipolaren Störungen ähnlich, die meisten waren jedoch statistisch nicht signifikant, möglicherweise weil diese Gruppen kleiner waren. Die Autoren vermuten, dass das ähnliche Ergebnis von Sitagliptin eher auf gemeinsame metabolische oder glykämische Vorteile zurückgehen könnte als auf eine Semaglutid-spezifische neuroprotektive Wirkung.

Diese Ergebnisse stützen einen kognitiven Nutzen, belegen ihn aber nicht. Die Behandlung wurde anhand von Verschreibungsdaten definiert und nicht anhand von Abgabe oder Therapietreue, und die mittlere Semaglutid-Exposition betrug nur etwa 4,75 Monate. Der Vergleich mit „keiner Behandlung“ stammte von Patienten, die Antidiabetika abgesetzt hatten, und wurde als explorativ gekennzeichnet. Die Endpunkte waren ärztlich dokumentierte Anzeichen und keine standardisierten neuropsychologischen Tests, die Studie war nicht präregistriert, und residuelle Confounder sind wahrscheinlich. Bestätigende randomisierte Studien sind gerechtfertigt.