Wissenschaftler entwickeln erstmals Enzym, das altersbedingten Proteinschaden beseitigt

Seit Jahrzehnten gelten Advanced Glycation End Products (AGEs) – chemische Modifikationen, die sich an langlebigen Proteinen im gesamten Körper ansammeln – als unumkehrbare Tatsache des biologischen Alterns. Eine neue Studie, die in Nature Communications veröffentlicht wurde, stellt diese Annahme auf bedeutsame Weise in Frage: Sie zeigt erstmals, dass zumindest eine weit verbreitete AGE-Modifikation enzymatisch aus gealtertem menschlichem Gewebe entfernt werden kann.

Bei der betreffenden Modifikation handelt es sich um Nε-Carboxymethyl-Lysin, kurz CML, eines der häufigsten AGEs in alternden Geweben, darunter Haut, Arterienwände und die Augenlinse. Neben der Schädigung struktureller Proteine bindet CML an den RAGE-Rezeptor und befeuert so chronische Entzündungssignale – einen Treiber vieler altersbedingter Erkrankungen. Bisherige therapeutische Ansätze zielten auf die Hemmung der AGE-Entstehung ab, konnten jedoch bereits über Jahrzehnte im Gewebe eingelagerter Schäden nichts entgegensetzen.

Das Forschungsteam entwickelte ein neuartiges Enzym namens CMLase, indem es rechnergestützt knapp 45.000 Proteinstrukturen durchsuchte und anschließend fünf Runden gerichteter Evolution über mehr als 500 Millionen Varianten durchführte. Das Ergebnis ist ein Enzym, das die CML-Modifikation gezielt oxidiert, den ursprünglichen Lysin-Rest wiederherstellt und damit auch die native Proteinchemie zurückgewinnt. Experimente bestätigten die CML-Entfernung aus gealterten menschlichen Gewebeproben ex vivo.

Der konzeptionelle Wandel, den dies bedeutet, ist erheblich. Die Alternsforschung ist lange davon ausgegangen, dass akkumulierte molekulare Schäden eine Einbahnstraße sind. Wenn enzymatische Werkzeuge entwickelt werden können, um spezifische Läsionen umzukehren, bewegt sich das Fachgebiet von einer rein präventiven Haltung hin zur aktiven Reparatur – hin zur Behebung bereits angesammelter Schäden, nicht nur zur Verlangsamung künftiger Akkumulation.

Wichtige Einschränkungen sind zu beachten. Alle Experimente wurden außerhalb eines lebenden Organismus durchgeführt, und die Übertragung in eine praktikable Therapie für den Menschen ist mit erheblichen Hürden hinsichtlich Verabreichung, Spezifität, Immunreaktion und Sicherheit verbunden. CML ist zudem nur eine von vielen AGE-Modifikationen. Dennoch könnte die Plattform selbst – der Einsatz gerichteter Evolution zur Schaffung völlig neuer enzymatischer Aktivitäten gegen Läsionen, für deren Beseitigung die Natur nie Werkzeuge entwickelt hat – letztlich von ebenso großer Bedeutung sein wie dieses spezifische Enzym.