Wissenschaftler entdecken einen zweiten AAV-Rezeptor, der die Dosen bei der Gentherapie drastisch reduzieren könnte

Gen-Therapie mit Adeno-assoziierten Virus (AAV)-Vektoren wurde bereits für mehrere schwerwiegende genetische Erkrankungen zugelassen, doch ein hartnäckiges Problem schränkt ihre breitere Anwendung ein: Die für eine wirksame Behandlung erforderlichen sehr hohen Dosen können gefährliche Immun- und toxische Reaktionen auslösen. Das Verständnis, wie AAVs in Zellen eindringen, ist entscheidend für die Lösung dieses Problems.

Diese in <em>Cell</em> veröffentlichte Studie berichtet von der Entdeckung eines zweiten AAV-Rezeptors — AAVR2, identifiziert als das Protein Carboxypeptidase D (CPD). Anders als der zuvor charakterisierte Multi-Serotyp-AAV-Rezeptor (AAVR) ist AAVR2 strukturell und funktionell eigenständig und vermittelt für bestimmte AAV-Serotypen einen vollständig unabhängigen Transduktionsweg.

Mithilfe von Kryo-Elektronenmikroskopie kartierten die Forscher die physikalische Wechselwirkung zwischen dem AAV8-Kapsid und AAVR2 präzise und stellten fest, dass AAV8 über ein spezifisches Oberflächenmerkmal namens variable Region VIII an die carboxypeptidase-ähnliche Domäne 1 von AAVR2 bindet. Dieser strukturelle Einblick ermöglichte es dem Team, AAV-Kapsid-Varianten, denen normalerweise die Affinität zu AAVR2 fehlt, so zu bioprozessieren, dass sie diese erlangen, wodurch das Werkzeugkasten für das Vektordesign erweitert wird.

Für AAV11 und AAV12 scheint AAVR2 der ausschließliche Rezeptor zu sein — das bedeutet, dass diese Serotypen AAVR vollständig umgehen, ein Befund mit erheblichen Implikationen für die Serotyp-Auswahl im klinischen Umfeld. In-vivo-Experimente zeigten, dass die Überexpression einer minimal funktionalen Form von AAVR2 die AAV-Transduktionseffizienz bei Tieren messbar steigerte.

Die praktischen Implikationen sind beträchtlich: Wenn die AAVR2-Bindung optimiert werden kann, könnte dies Klinikern ermöglichen, eine therapeutische Gen-Übertragung mit niedrigeren Vektordosen zu erzielen und damit eines der schwerwiegendsten Sicherheitsbedenken auf diesem Gebiet direkt anzugehen. Die Gründung eines Spin-out-Unternehmens (AAVec Bio) durch wichtige Autoren signalisiert ehrgeizige Pläne zur schnellen Translation, obwohl eine unabhängige Replikation und klinische Validierung noch ausstehen.