RNA-Demethylase FTO schützt Herzmuskelzellen vor Ischämie-Reperfusionsschäden

Myokardiale Ischämie-Reperfusionsschädigung (MIRI) – die paradoxe Verschlimmerung von Herzschäden, wenn der Blutfluss nach einer Blockade wiederhergestellt wird – bleibt eine der häufigsten Ursachen für kardiale Morbidität, ohne dass eine spezifische zugelassene Therapie existiert. Das Verständnis der molekularen Treiber dieser Erkrankung ist daher dringend erforderlich. Diese Studie des Fujian Medical University Union Hospital untersuchte, wie der epitranskriptomische Regulator FTO (Fat-mass-and-obesity-associated protein), eine m6A-RNA-Demethylase, an der MIRI-Pathophysiologie beteiligt ist.

Das Team konstruierte zwei komplementäre Verletzungsmodelle: ein In-vivo-Rattenmodell mit 30-minütiger Ligatur der linken vorderen absteigenden Koronararterie gefolgt von 2-stündiger Reperfusion sowie ein In-vitro-H9C2-Kardiomyozyten-Hypoxie/Reoxygenierungsmodell (H/R) (12 h Hypoxie, 24 h Normoxie). Die FTO-Expression wurde sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene gemessen und zeigte sich in beiden Systemen unter Verletzungsbedingungen signifikant reduziert, was den FTO-Verlust als Merkmal der MIRI etabliert.

Um die funktionelle Rolle von FTO zu beurteilen, überexprimierten die Forscher FTO mithilfe von periinfarktionell injizierten AAV9-Virusvektoren bei Ratten sowie mittels Plasmidtransfektion in Zellen. Die FTO-Überexpression reduzierte reaktive Sauerstoffspezies (ROS), gemessen mittels DCFH-DA-Durchflusszytometrie, erheblich, erhöhte das antioxidative Enzym SOD2 und steigerte die mitochondrialen Biogenesemarker TFAM und COXI – jeweils auf mRNA- und Proteinebene. Die mittels Echokardiographie bewertete Herzfunktion (EF und FS) verbesserte sich, die TTC-Färbung zeigte eine reduzierte Infarktfläche, und die HE-Färbung bestätigte geringere histologische Schäden bei FTO-überexprimierenden Tieren.

Zur Identifikation des nachgeschalteten Effektors führte das Team RNA-Immunpräzipitations- (RIP) und RNA-Pulldown-Assays durch und bestätigte, dass FTO direkt mit der PGC-1α-mRNA interagiert – einem zentralen Regulator der mitochondrialen Biogenese und antioxidativen Abwehr. MeRIP-PCR zeigte, dass die m6A-Methylierung der PGC-1α-mRNA unter H/R-Bedingungen erhöht und durch FTO-Überexpression reduziert war. RNA-Stabilitätsassays belegten, dass die FTO-Überexpression die Halbwertszeit der PGC-1α-mRNA verlängerte, während ein FTO-Knockdown deren Abbau beschleunigte. Zusammengenommen belegen diese Daten, dass FTO die PGC-1α-mRNA demethyliert, sie vor m6A-vermitteltem Abbau schützt und dadurch die PGC-1α-Proteinmenge aufrechterhält.

Die Ergebnisse positionieren FTO als kardioprotektiven Faktor, der über eine FTO→m6A-Entfernung→PGC-1α-mRNA-Stabilisierung→mitochondriale Biogenese und ROS-Suppression-Achse wirkt. Dies verleiht dem wachsenden Forschungsbereich der Epitranskriptomik bei Herzerkrankungen zusätzliche mechanistische Tiefe und legt nahe, dass eine pharmakologische oder genbasierte Steigerung der FTO-Aktivität ein vielversprechender therapeutischer Ansatz zur Begrenzung MIRI-assoziierter Schäden sein könnte.