Retatrutide kehrt Fettlebererkrankung in einem neuen Schnellverfahren-Mausmodell um

Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) und ihre entzündliche Form MASH stellen mittlerweile die weltweit häufigste chronische Lebererkrankung dar, von der über 25 % der Erwachsenen und mehr als 5 % der Kinder betroffen sind. Der Fruktosekonsum – angetrieben durch den weit verbreiteten Einsatz von High-Fructose-Maissirup in verarbeiteten Lebensmitteln – ist ein wesentlicher Faktor sowohl für Adipositas als auch für die hepatische Fettansammlung. Bestehende Mausmodelle der ernährungsinduzierten MASH erfordern jedoch typischerweise viele Monate, was ihre Eignung für ein schnelles pharmakologisches Screening einschränkt. Diese Studie begegnete dieser Lücke, indem sie ein klinisch relevantes 31-Tage-Modell entwickelte und es nutzte, um Retatrutid zu testen – einen neuartigen Triple-Rezeptor-Agonisten, der auf GLP-1-, GIP- und Glukagonrezeptoren abzielt.

In der ersten Phase erhielten C57BL/6N-Mäuse eine einmalige orale Fruktose-Bolusgabe (10 mg/g Körpergewicht). Weibliche Mäuse zeigten signifikant erhöhte Plasma-ALT-Werte bei 6 und 9 Stunden sowie erhöhte hepatische Triglyzeride bei 3 und 6 Stunden nach der Bolusgabe, was auf eine akute hepatozelluläre Schädigung hinweist. Männliche Mäuse zeigten eine deutlich abgeschwächte Reaktion, was einen wichtigen geschlechtsspezifischen Unterschied in der fruktoseinduzierten Leberempfindlichkeit unterstreicht.

Das chronische 31-Tage-Modell kombinierte eine westliche Ernährung (40,9 % kcal aus Fett), fruktose-saccharose-angereichertes Trinkwasser und eine abschließende Fruktose-Bolusgabe. Im Vergleich zu mit Standardfutter ernährten Kontrolltieren zeigten Mäuse unter diesem Regime signifikant erhöhtes Körpergewicht, ALT, hepatische Triglyzeride und Cholesterin sowie eine erhöhte hepatische Expression entzündlicher Marker, darunter Cxcl-1, Saa-1 und Saa-2. Die Bulk-RNA-Sequenzierung gepoolter Leberproben ergab ein hepatisches Genexpressionsprofil, das signifikant mit veröffentlichten humanen MASH-Daten aus pädiatrischen (GSE185051) und adulten (GSE48452) Kohorten korrelierte und damit die translationale Relevanz des Modells bestätigte.

Im Interventionsexperiment wurde Retatrutid (30 nmol/kg subkutan) über die letzten zwei Wochen des 31-Tage-Modells verabreicht. Bei weiblichen Mäusen unter westlicher Ernährung plus Fruktose/Saccharose plus Bolusgabe reduzierte Retatrutid im Vergleich zu fahrzeugbehandelten Tieren signifikant das Körpergewicht, den Plasma-ALT-Wert, die hepatischen Triglyzeride und das Cholesterin sowie die hepatische Entzündungsgenexpression. Eine ANCOVA-Analyse unter Kontrolle des Körpergewichts bestätigte, dass einige – wenn auch nicht alle – hepatischen Verbesserungen unabhängig vom Gewichtsverlust allein waren, was auf direkte hepatische Effekte hindeutet. Männliche Mäuse zeigten Trends zur Verbesserung, erreichten jedoch keine statistische Signifikanz, was mit ihrem weniger schweren Ausgangs-Krankheitsphänotyp übereinstimmt.

Diese Befunde etablieren ein zeiteffizientes, translational valides Mausmodell für MASH und liefern präklinische Belege dafür, dass Retatrutid eine Steatohepatitis innerhalb eines verkürzten Zeitrahmens wirksam umkehren kann. Da sich Retatrutid bereits in klinischen Studien zur Behandlung von Adipositas und MASLD beim Menschen befindet, untermauern diese Ergebnisse mechanistisch sein hepatoprotektives Potenzial.