REPROGRAM-Studie testet drei Geroprotektoren bei älteren Erwachsenen zur Umkehrung des biologischen Alterns
Ein britisches Klinisches Experiment verabreicht Erwachsenen ab 70 Jahren Metformin, Fisetin oder Spermidin für 3 Wochen, um Veränderungen in seneszenten Zellen und anderen Kennzeichen des Alterns zu messen.
Zusammenfassung
Die REPROGRAM-Studie ist eine dreiarmige randomisierte Studie, in die 60 gesunde Erwachsene im Alter von 70 Jahren und älter aufgenommen werden, um zu untersuchen, ob ein dreiwöchiger Kurs mit Metformin MR (1500 mg), Fisetin (100 mg) oder Spermidin (15 mg) biologische Alterungsmarker messbar reduzieren kann. Der primäre Endpunkt ist die Anzahl seneszenter Zellen im abdominalen Fettgewebe, gemessen anhand der SA-β-Galaktosidase-Aktivität in Biopsien. Die sekundären Endpunkte umfassen ein breites Multi-Omics-Panel, das Autophagie, Immunoseneszenz, chronische Entzündung, mTOR-Signalgebung, epigenetische Alterungsuhren, DNA-Schäden, metabolische Dysregulation, Stammzellerschöpfung und die Darmmikrobiom-Zusammensetzung abdeckt. Es handelt sich um ein Protokollpapier, das Begründung und Design beschreibt; die Ergebnisse stehen noch aus.
Detaillierte Zusammenfassung
Das Altern verringert die Widerstandsfähigkeit gegenüber physiologischen Stressoren wie Operationen und Infektionen, und es wird angenommen, dass diese Anfälligkeit auf miteinander verbundenen biologischen Mechanismen beruht, die als Kennzeichen des Alterns bekannt sind. Geroprotektoren – Medikamente, die diese Kennzeichen verlangsamen oder teilweise umkehren sollen – haben in Tiermodellen und einigen humanwissenschaftlichen Daten vielversprechende Ergebnisse gezeigt, jedoch sind strenge mechanistische Studien an gesunden älteren Erwachsenen nach wie vor selten. Die REPROGRAM-Studie wurde entwickelt, um diese Lücke zu schließen.
Die Studie randomisiert 60 Teilnehmer (30 Frauen, 30 Männer, alle im Alter von 70+ Jahren) auf einen von drei Geroprotektoren: Metformin MR 1500 mg täglich, Fisetin 100 mg täglich oder Spermidin 15 mg täglich, jeweils verabreicht über einen Zeitraum von drei Wochen. Diese Wirkstoffe wurden aufgrund ihres günstigen Sicherheitsprofils bei älteren Bevölkerungsgruppen und veröffentlichter Belege für eine Wechselwirkung mit Kennzeichen des Alterns ausgewählt. Die Teilnehmer werden zu Beginn der Studie umfassend klinisch charakterisiert, einschließlich körperlicher Funktion, kognitiver Beurteilung und Gebrechlichkeitsbewertung.
Die primäre Forschungsfrage lautet, ob eine dreiwöchige Behandlung die Belastung durch seneszente Zellen im abdominalen Fettgewebe reduziert, quantifiziert durch SA-β-Galaktosidase (SA-β-GAL)-Färbung in Biopsien, die zu Studienbeginn und nach der Intervention entnommen werden. Dieser primäre Endpunkt wurde gewählt, weil zelluläre Seneszenz ein zentrales, pharmakologisch angreifbares Kennzeichen des Alterns darstellt und Fettgewebe zugänglich ist, bei älteren Erwachsenen reich an seneszenten Zellen ist und für systemische Entzündungen funktionell relevant ist.
Über die Seneszenz hinaus werden Blut, Fettgewebebiopsien und Stuhlproben zu beiden Zeitpunkten gesammelt, um Autophagie-Flux, Immunzellphänotypen (Immunoseneszenz), zirkulierende entzündliche Zytokine, mTOR-Signalwegaktivität, DNA-Schadensmarker, Metabolomik, epigenetisches Alter mittels DNA-Methylierungsuhren, Marker für die Erschöpfung von Stammzellen und die Zusammensetzung des Darmmikrobioms mittels Metagenomik zu erfassen. EEG wird zudem eingesetzt, um elektrophyiologische Veränderungen im Gehirn als funktionellen Indikator kognitiver Resilienz zu beurteilen. Diese Breite an Endpunkten positioniert REPROGRAM als Discovery-Plattform, die aufzeigen kann, welche Kennzeichen des Alterns jeder Geroprotektore am stärksten beeinflusst.
Die Studie hat die ethische Genehmigung (24/LO/0549) erhalten und ist beim ISRCTN (47919839) registriert. Sie wird durch einen Wellcome Leap Dynamic Resilience Award finanziert, der gemeinsam von Temasek Trust mitfinanziert wird. Als Protokollpublikation liegen noch keine Ergebnisse vor. Die Ergebnisse werden in peer-reviewten Gerontologiezeitschriften veröffentlicht und mit den Teilnehmern geteilt. Bei Erfolg könnte REPROGRAM die mechanistischen Belege am Menschen liefern, die notwendig sind, um größere Wirksamkeitsstudien dieser Verbindungen zur Verlängerung der gesunden Lebensspanne bei älteren Erwachsenen zu rechtfertigen.
Wichtigste Erkenntnisse
- Three-week interventions with metformin, fisetin, or spermidine are being tested in 60 adults aged 70+ in a randomized trial.
- Primary endpoint is reduction of senescent cells (SA-β-GAL) in abdominal adipose biopsies pre- and post-treatment.
- Secondary measures span 10+ hallmarks of aging including epigenetic clocks, immunosenescence, autophagy, and gut microbiome.
- EEG is included as a novel functional readout of brain electrophysiological resilience alongside molecular endpoints.
- This is a protocol paper; no efficacy results are yet available, but the design enables head-to-head mechanistic comparison of three geroprotectors.
Methodik
Randomisierte dreiarmige Parallelgruppenstudie mit 60 Erwachsenen ab 70 Jahren (30 Frauen/30 Männer), die drei Wochen lang metformin MR 1500 mg, Fisetin 100 mg oder Spermidin 15 mg erhielten. Zu Studienbeginn und nach der Intervention wurden Blut, Biopsien des abdominalen Fettgewebes sowie Stuhlproben entnommen und mittels Multi-Omics-Plattformen sowie EEG und klinischen Untersuchungen analysiert.
Studienlimitierungen
Dies ist ausschließlich ein Protokollpapier; Ergebnisdaten liegen noch nicht vor. Das dreiwöchige Interventionsfenster ist kurz und könnte unzureichend sein, um Veränderungen bei einigen sich langsam entwickelnden Hallmarks zu erfassen. Mit 20 Teilnehmern pro Gruppe ist die Studie auf den Nachweis biologischer Effekte ausgelegt und nicht auf klinische Ergebnisse – was die Verallgemeinerbarkeit einschränkt.
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