Renale Denervierung dämpft Inflammasom-getriebene Herzsteifigkeit in einem neuen Multi-Hit-HFpEF-Mausmodell

Die Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) macht über die Hälfte der Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz aus und wird mit der Alterung der Bevölkerung voraussichtlich weiter an Bedeutung gewinnen. Dennoch haben Medikamente, die bei Herzinsuffizienz mit reduzierter EF wirken, hier weitgehend versagt. Ein Hindernis besteht darin, dass HFpEF aus mehreren sich überlagernden Problemen entsteht, darunter Alterung, metabolischer Stress, Bluthochdruck, Entzündung und Überaktivität des sympathischen Nervensystems, und einfache Tiermodelle nur einen Teil davon abbilden.

Die Autoren entwickelten ein „3-Hit"-Mausmodell: 18 Monate alte männliche C57BL/6J-Mäuse erhielten 5 Wochen lang eine fettreiche Diät plus L-NAME (einen Inhibitor der Stickstoffmonoxid-Synthase). Verglichen wurden sie mit jungen Kontrolltieren, gealterten Mäusen mit Standardfutter und jungen 2-Hit-Mäusen (Diät plus L-NAME). Anschließend testeten sie drei Interventionen, jeweils mit 24 Mäusen (n=6 pro Gruppe): bilaterale renale Denervierung (chirurgisches Entfernen der Nerven plus Phenol), den P2X7-Antagonisten A438079 und den NLRP3-Inhibitor MCC950, wobei die beiden letzteren 2 Wochen lang über eine osmotische Pumpe verabreicht wurden. Die Untersuchungen umfassten Echokardiographie, Blutdruckmessung per Schwanzmanschette, Laufbandtests bis zur Erschöpfung, Histologie, Elektronenmikroskopie, RNA-seq und Proteomik, Marker für oxidativen Stress sowie Zytokin-ELISAs. Für die mechanistischen Experimente wurden H9c2-Zellen und neonatale Rattenkardiomyozyten mit 5 mM ATP stimuliert, mit P2X7-Knockdown oder -Antagonismus.

Sowohl die 2-Hit- als auch die 3-Hit-Mäuse nahmen an Gewicht zu und entwickelten höhere Blutzucker- und Blutdruckwerte. Sie behielten eine normale Ejektionsfraktion, zeigten aber erhöhte E/e′-Verhältnisse (diastolische Dysfunktion) und dickere Hinterwände. Der uns vorliegende Volltext war nach den frühen Ergebnissen zur Modellcharakterisierung abgeschnitten, daher stammen die folgenden Ergebnisse zu den Interventionen aus dem Abstract. Die 3-Hit-Mäuse hatten zudem eine Kardiomyozytenhypertrophie, interstitielle Fibrose, eine verminderte Belastbarkeit, erhöhte Entzündungszytokine, mehr ATP im Myokard, eine aktivierte P2X7/NLRP3-Signalübertragung, oxidativen Stress und Pyroptose. Die renale Denervierung senkte das systemische und myokardiale Noradrenalin, unterdrückte die Aktivierung des Inflammasoms, verringerte Fibrose und Zellgröße, verbesserte E/e′ und die Belastbarkeit und reduzierte oxidativen Stress und Myokardschäden. A438079 und MCC950 verbesserten jeweils die diastolische Funktion und die Belastbarkeit und verringerten Fibrose und Hypertrophie. In Kardiomyozyten steigerte ATP die mitochondrialen ROS, die Aktivierung des Inflammasoms, die Zytokinfreisetzung und die Zellschädigung, was durch P2X7-Knockdown oder -Blockade teilweise rückgängig gemacht wurde.

Insgesamt deuten die Daten darauf hin, dass eine sympathische Überaktivität eine kardiale entzündliche ATP-P2X7-NLRP3-Schleife antreiben kann, die zu HFpEF beiträgt, und dass eine Unterbrechung dieser Schleife auf Ebene des Nervs, des Rezeptors oder des Inflammasoms die diastolische Funktion bei Mäusen verbessern kann. Dies könnte helfen, Patienten mit hohem Sympathikotonus als Kandidaten für eine renale Denervierung oder eine auf das Inflammasom gerichtete Therapie zu identifizieren.

Die Einschränkungen sind erheblich. Es wurden nur männliche Mäuse verwendet, die Gruppengrößen waren klein (n=6), und das Modell ist lediglich eine Annäherung an die menschliche HFpEF. Die Umkehrung der Effekte in Zellen war nur teilweise erfolgreich, und die Zellexperimente verwendeten eine hohe ATP-Dosis von 5 mM. Die renale Denervierung wurde zu Beginn der Krankheitsinduktion durchgeführt und testet daher die Prävention, nicht die Behandlung einer bereits etablierten HFpEF. Die Wirksamkeit beim Menschen ist weiterhin ungetestet.