Rapamycin übertrifft Metformin bei der Verlängerung der Lebenserwartung und erzielt vergleichbare Ergebnisse wie Kalorienrestriktion

Diätetische Restriktion (DR) ist eine der am besten reproduzierbaren Interventionen zur Verlängerung der Lebenserwartung bei verschiedenen Spezies, doch die langfristige Adhärenz beim Menschen ist gering. Dies hat das Interesse an pharmakologischen DR-Mimetika geweckt — Verbindungen, die ähnliche Stoffwechselwege aktivieren, ohne eine Kalorienreduktion zu erfordern. Zwei führende Kandidaten sind Rapamycin (ein mTOR-Inhibitor, der klinisch als Immunsuppressivum eingesetzt wird) und Metformin (ein AMPK-Aktivator zur Behandlung von Typ-2-Diabetes). Trotz jahrzehntelanger Forschung blieb die vergleichende Wirksamkeit dieser Verbindungen gegenüber DR bei Wirbeltieren unklar.

Um dies zu klären, führten Ivimey-Cook, Sultanova und Maklakov eine systematische Übersichtsarbeit und eine Mehrebenen-Meta-Analyse gemäß den PRISMA-Richtlinien durch. Sie durchsuchten Scopus und Web of Science (Juli 2023, aktualisiert Dezember 2024) und analysierten schließlich 911 Effektgrößen aus 167 Studien, die acht Wirbeltierarten umfassten. Effektgrößen wurden als logarithmische Antwortverhältnisse von mittlerer und medianer Lebenserwartung berechnet, bereinigt um den Bias bei kleinen Stichproben. Mehrebenenmodelle berücksichtigten die Nicht-Unabhängigkeit zwischen Spezies, Studien und Beobachtungen. Zu den geprüften Moderatoren gehörten Behandlungstyp (DR, Rapamycin, Metformin), Geschlecht und DR-Methodik (prozentuale Kalorienreduktion vs. Fasten).

Der wichtigste Befund ist eindeutig: DR verlängerte die Lebenserwartung robust, gemessen sowohl anhand der mittleren als auch der medianen logarithmischen Antwortwerte. Rapamycin erzeugte ebenfalls eine statistisch signifikante Verlängerung der Lebenserwartung mit einer Effektgröße, die in ihrer Größenordnung mit DR vergleichbar ist. Metformin hingegen bewirkte bei Wirbeltieren keine signifikante Verlängerung der Lebenserwartung. Das Geschlecht war für keinen der Behandlungsansätze ein konsistenter Moderator der Lebenserwartungsergebnisse. Unter den DR-Studien veränderte die spezifische Methodik — ob die Tiere einer Kalorienreduktion oder dem Fasten unterzogen wurden — den Gesamteffekt nicht signifikant, was darauf hindeutet, dass die lebensverlängernden Vorteile von DR gegenüber unterschiedlichen Umsetzungen robust sind.

Wichtig ist, dass die Autoren eine erhebliche Heterogenität in allen Behandlungsgruppen sowie einen signifikanten Publikationsbias (sowohl Small-Study-Effekte als auch Time-Lag-Effekte) identifizierten, der die Größenordnung der geschätzten Effekte beeinflusste. Die Ergebnisse reagierten zudem empfindlich darauf, ob die Lebenserwartung als Mittelwert oder Median angegeben wurde, obwohl die qualitativen Schlussfolgerungen konsistent blieben. Nur 0,5 % der Effektgrößen bestanden den Normalitätstest nicht, was die Validität des logarithmischen Antwortverhältnis-Ansatzes unterstützt.

Diese Erkenntnisse haben bedeutsame Implikationen für die translationale Langlebigkeitsforschung. Rapamycin erweist sich als die pharmakologische Intervention, die die lebensverlängernden Effekte von DR bei Wirbeltieren am engsten widerspiegelt, und stärkt damit die Grundlage für seine weitere Untersuchung als Langlebigkeitsmedikament für den Menschen. Das Ausbleiben eines signifikanten Effekts von Metformin in dieser auf Wirbeltiere fokussierten Analyse steht im Kontrast zu einigen früheren Befunden bei Wirbellosen und unterstreicht die Bedeutung des Artenkontexts. Die Autoren warnen, dass hohe Heterogenität und Publikationsbias weiterhin wichtige Einschränkungen darstellen und dass die Übertragung auf den Menschen weitere klinische Evidenz erfordert.