Rapamycin steigert die Hirndurchblutung bei APOE4-Trägern um mehr als 15 %

APOE4 ist der stärkste häufige genetische Risikofaktor für die spät auftretende Alzheimer-Krankheit: Eine Kopie erhöht das Risiko um das 3- bis 7-Fache, zwei Kopien um bis zu das 12-Fache. Träger zeigen schon Jahrzehnte vor dem Auftreten von Amyloid- und Tau-Pathologie eine veränderte Hirndurchblutung und eine gestörte neurovaskuläre Kopplung, was auf ein Zeitfenster für frühe Interventionen hindeutet. Rapamycin, ein von der FDA zugelassener mTOR-Inhibitor, der bei Tieren die Lebenserwartung verlängert, steigerte bei jungen APOE4-Mäusen die zerebrale Durchblutung und die Glukoseaufnahme. Diese Pilotstudie ging der Frage nach, ob sich der Effekt auf Menschen übertragen lässt.

Forschende der University of Missouri nahmen kognitiv gesunde Erwachsene im Alter von 45 bis 65 Jahren (MoCA über 26, kein Diabetes) in eine einarmige Studie an einem einzigen Zentrum auf, registriert als NCT05386914. Die Teilnehmenden nahmen 4 Wochen lang täglich 1 mg Sirolimus ein. Dreiundzwanzig schlossen die Studie ab: 9 APOE4-Träger (8 e3/e4, 1 e4/e4) und 14 Nicht-Träger. Der primäre Endpunkt war die globale und regionale zerebrale Durchblutung (CBF), gemessen mittels pseudokontinuierlichem Arterial Spin Labeling in einem 3-Tesla-MRT. Zu den sekundären Endpunkten zählten die Plasma-Metabolomik, 30 Zytokine und Chemokine, Plasma-pTau-217 und Serum-Amyloid-A sowie die Sequenzierung des Darmmikrobioms.

Über alle Teilnehmenden hinweg stieg die globale CBF um 3,08 ml/100 g/min (95-%-KI 0,16 bis 6,00; p=0,04). Bei den Trägern betrug der Anstieg 4,68 ml/100 g/min (95-%-KI 0,003 bis 9,36; p=0,05), mit regionalen Zuwächsen von über 15 %. Signifikante regionale Anstiege gab es im Parietallappen (6,13; p=0,04), im Precuneus (6,89; p=0,04) und im Frontallappen (5,11; p=0,05); der Hippocampus stieg um 3,30, verfehlte aber die Signifikanz (p=0,11). Bei Nicht-Trägern zeigte sich keine signifikante Veränderung in der Gruppe, wobei die formale Interaktion von APOE4 und Behandlung nicht signifikant war. Die globale Ausgangs-CBF tendierte bei Trägern zu niedrigeren Werten (33,3 vs. 36,3; p=0,34).

Auch die Blutmarker unterschieden sich je nach Genotyp. Bei Trägern stiegen Cadaverin, Cinnamat und Glycerin-3-phosphat, während DOPA und Thymin sanken; MCP-1 (p=0,046) und Tie-2 (p=0,039) nahmen ab. Bei Nicht-Trägern sanken GABA, Glukose-6-phosphat und Inositol, während MIP-1α (p<0,001) und MIP-1β (p=0,006) abfielen. Interaktionen zwischen Genotyp und Zeit erreichten Signifikanz für Hypoxanthin (p=0,018), Glycerin-3-phosphat (p=0,033), Glukose-6-phosphat (p=0,039) und GABA (p=0,050). Bemerkenswert ist, dass IL-6 sowohl bei Trägern (p=0,033) als auch bei Nicht-Trägern (p=0,005) anstieg – ein Ergebnis, das jede einfache entzündungshemmende Erklärung erschwert.

Sollten sich die Befunde bestätigen, deuten sie darauf hin, dass Rapamycin frühe zerebrovaskuläre Defizite bei APOE4-Trägern wiederherstellen könnte, möglicherweise über die bei Mäusen beobachtete Stickstoffmonoxid-vermittelte Vasodilatation, und dass das Ansprechen auf die Behandlung vom Genotyp abhängen kann. Die Autoren sehen darin eine Stütze für Präzisionsmedizin-Ansätze in der Alzheimer-Prävention. Da die Studie kurz war und Physiologie statt Kognition maß, liefert sie den Anlass für größere, kontrollierte Studien, ändert aber nicht die Praxis.

Die Einschränkungen sind erheblich. Ohne Placebogruppe, mit nicht verblindeten Teilnehmenden und behandelnden Prüfärzten und mit nur 9 Trägern lassen sich Regression zur Mitte und Erwartungseffekte nicht ausschließen. Das CBF-Ergebnis der Träger lag genau bei p=0,05, mit einem Konfidenzintervall, das die Null fast berührt; über Dutzende Metaboliten und Zytokine hinweg wurde keine Korrektur für multiples Testen vorgenommen, und die Post-hoc-Power lag für die größte Effektstärke nur bei etwa 70 %. Auch Ausreißerwerte der Ausgangs-CBF beeinflussten die Gruppenvergleiche.