Das Protein TOLLIP bremst den Zuckerstoffwechsel, der die Psoriasis in Hautzellen antreibt

Die Psoriasis betrifft weltweit etwa 2–3 % der Menschen und steht in Zusammenhang mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, metabolischem Syndrom, Fettleber und psychiatrischen Erkrankungen. Hautzellen, sogenannte Keratinozyten, treiben gemeinsam mit Immunzellen eine sich selbst verstärkende Schleife an, die durch IL-17, IL-22 und TNF-α vermittelt wird. Zunehmend sehen Forschende eine metabolische Verschiebung hin zur aeroben Glykolyse (Warburg-Effekt) als zentralen Bestandteil dieser Schleife, und das glykolytische Enzym PKM2 gilt als bekannter Beitragsfaktor. Was PKM2 in psoriatischer Haut kontrolliert, war bislang unklar.

Die Autoren untersuchten, ob das Toll-interacting protein (TOLLIP), ein aus 274 Aminosäuren bestehendes Adaptorprotein, das an entzündlicher Signalübertragung, Autophagie und Transportprozessen beteiligt ist, diese metabolische Umprogrammierung bremst. Zunächst werteten sie öffentliche Humandatensätze aus. In zwei Kohorten mit Transkriptomdaten ganzer Hautproben (GSE13355 und GSE30999) war die TOLLIP-mRNA in läsionaler Haut höher als in nicht läsionaler oder gesunder Haut. Einzelzelldaten von fünf Patienten zeigten den Anstieg in Keratinozyten. Anhand der TOLLIP-Expression ließen sich Läsionen von gesunder Haut mit AUC-Werten von 0,81 und 0,74 unterscheiden. Sie korrelierte positiv mit KRT16, S100A9, IL17A und CXCL10 und sank bei Patienten, die mit Etanercept oder Brodalumab behandelt wurden. Das Team untersuchte außerdem Haut von fünf Patienten und fünf Kontrollpersonen mittels Immunhistochemie. Es verfolgte TOLLIP in der Haut von mit Imiquimod (IMQ) behandelten Mäusen und in HaCaT-Keratinozyten, die einem Cocktail aus vier Zytokinen (IL-17A, IL-22, TNF-α, OSM) ausgesetzt waren.

Die funktionellen Experimente, wie sie in Abstract und Einleitung der Arbeit beschrieben werden, weisen in die entgegengesetzte Richtung wie die Expressionsdaten. Tollip-Knockout-Mäuse zeigten im IMQ-Modell eine stärkere Verdickung der Epidermis, mehr Entzündung und einen schwereren Krankheitsverlauf. Die Wiederherstellung der Tollip-Expression in Keratinozyten verbesserte den verschlechterten Phänotyp. In HaCaT-Zellen verringerte die Überexpression von TOLLIP die zytokininduzierte Proliferation und Entzündung, während ein Knockdown den gegenteiligen Effekt hatte. Primäre Keratinozyten von Knockout-Mäusen verhielten sich konsistent dazu. Der Anstieg von TOLLIP in Läsionen wirkt daher eher wie eine schützende, kompensatorische Reaktion als wie ein Krankheitstreiber.

Zum Mechanismus zeigten die Autoren anhand veröffentlichter Interaktomdaten, dass TOLLIP über seine CUE-Domäne (Aminosäuren 179–274) an PKM2 bindet. Dies fördert die Ubiquitinierung von PKM2, verringert dessen Enzymaktivität und senkt den glykolytischen Fluss. In Mäusen linderten über AAV verabreichtes vollständiges Tollip oder allein das Fragment 179–274 die psoriasisartige Erkrankung. Das deutet darauf hin, dass eine kleine funktionelle Domäne für einen therapeutischen Effekt ausreichen könnte.

Die Arbeit ist vollständig präklinisch. Das IMQ-Modell bildet nur einen Teil der menschlichen Psoriasis ab. Der hier vorliegende Auszug behandelt nur den ersten Ergebnisabschnitt im Detail; die metabolischen Assays, die Ubiquitinierungsdaten und die AAV-Ergebnisse werden daher so wiedergegeben, wie die Autoren sie zusammenfassen, und nicht anhand der vollständigen Abbildungen. Sicherheit, Abgabe in menschliche Haut, Dauerhaftigkeit und Wirksamkeit bei bereits etablierter Erkrankung wurden nicht getestet. Ob bei Patienten ein TOLLIP-Verlust oder eine PKM2-Dysregulation vorliegt, ist ebenfalls unbekannt.