PRC2-Chromatin-Komplex steht im Mittelpunkt von Hautalterung und Hautverjüngung

Das Altern gestaltet das Epigenom auf eine Weise um, die zelluläre Identität und Funktion untergräbt, doch die dafür verantwortliche molekulare Maschinerie – und wie sie umgekehrt werden kann – ist noch nicht vollständig verstanden. Diese Studie nutzte ein Mausmodell der kontrollierten Gewebeverjüngung, um die genomweite DNA-Methylierungslandschaft während des Alterns und ihrer teilweisen Umkehrung durch zyklische Expression der Yamanaka-Reprogrammierungsfaktoren OCT4, SOX2, KLF4 und c-MYC (OSKM) zu analysieren.

Das Team führte eine Whole-Genome-Bisulfit-Sequenzierung (WGBS) – mit Abdeckung von etwa 15 Millionen CpG-Stellen – an Haut von jungen Mäusen (3 Monate), unbehandelten alten Mäusen (22 Monate) und alten Mäusen durch, die ab dem 15. Lebensmonat einer langfristigen partiellen Reprogrammierung unterzogen worden waren. Mithilfe des informatischen Rahmens informME quantifizierten sie sowohl den mittleren Methylierungsgrad (MML) als auch die normalisierte Methylierungsentropie (NME), um epigenetische Unordnung ebenso wie die durchschnittliche Methylierung zu erfassen. Eine Hauptkomponentenanalyse trennte die drei Gruppen klar voneinander, wobei altersbezogene Veränderungen auf PC1 und reprogrammierungsspezifische Effekte auf PC2 abgebildet wurden.

Ein zentraler Befund war die dramatische Konvergenz altersbedingter und verjüngungsbedingter epigenetischer Veränderungen auf Zielgene von PRC2, dem Chromatin-Komplex, der für die repressive Histonmarkierung H3K27me3 verantwortlich ist. Fast 40 % der Gene, die während des Alterns epigenetische Diskordanz zeigten, waren auch während der Verjüngung diskordant, wobei 661 Gene nach OSKM-Behandlung ihre altersbedingten Methylierungsmuster umkehrten. Eine Überrepräsentationsanalyse der am stärksten diskordanten Gene aus beiden Vergleichen hob PRC2-Zielgene unabhängig voneinander als die vorherrschende angereicherte Kategorie hervor. Diese Konvergenz wurde auch durch Genexpressionsdaten aus demselben Modell gestützt, in dem PRC2-Zielgene unter den alters- und reprogrammierungsregulierten Transkripten signifikant überrepräsentiert waren.

Um Histonmodifikationsveränderungen direkt zu untersuchen, führten die Forscher native ChIP-seq an gereinigter junger und alter Epidermis mit Antikörpern gegen H3K27me3 und H3K9me2 durch. Sie stellten einen ausgedehnten, genomweiten Verlust von H3K27me3 in der gealterten Epidermis fest, wobei Regionen mit H3K27me3-Verlust teilweise mit Stellen altersbedingter DNA-Methylierungszunahme und erhöhter Entropie überlappten – vereinbar mit einem Modell, bei dem eine abnehmende PRC2-Aktivität eine Methylierungsdrift an Entwicklungs- und Zellidentitätsgenen zulässt. Ergänzend dazu grenzten große, durch H3K9me2 markierte LOCK-Domänen (Large Organized Chromatin K9-modification) die Grenzen altersbedingter hypomethylierter Blöcke mit hoher Entropie ab und verbanden so die makroskopische Chromatinarchitektur mit lokaler Methylierungsdysregulation.

Zusammengenommen positionieren diese Befunde PRC2 als konvergenten Knotenpunkt für epigenetisches Altern und Verjüngung in der Haut von Säugetieren und legen nahe, dass die Aufrechterhaltung oder Wiederherstellung der PRC2-Aktivität – oder der von ihr regulierten Chromatinumgebung – ein mechanischer Hebel für Gewebeverjüngungsstrategien sein könnte.