Beliebte Senolytika-Kombination schädigt Myelin im Gehirn, ohne Zellen abzutöten

**Warum das wichtig ist:** Dasatinib und Quercetin (D+Q) gehören zu den am häufigsten getesteten senolytischen Wirkstoffen – Substanzen, die darauf ausgelegt sind, seneszente Zellen selektiv zu eliminieren, um dem Altern und altersbedingten Erkrankungen entgegenzuwirken. Derzeit laufen mehrere klinische Studien. Ihre Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem, insbesondere auf die Myelinintegrität, waren jedoch bislang nicht systematisch untersucht worden. Diese Studie offenbart eine schwerwiegende und unerwartete Folge: Schäden an der weißen Hirnsubstanz.

**Was untersucht wurde:** Forscher der University of Connecticut behandelten sowohl gealterte (22 Monate alte) als auch junge (3–4 Monate alte) C57BL/6J-Mäuse mit D+Q durch orale Gavage unter Verwendung eines etablierten intermittierenden Dosierungsprotokolls (Dasatinib 5 mg/kg; Quercetin 50 mg/kg). Hirngewebe aus dem rostralen Corpus callosum wurde mittels Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) und Luxol Fast Blue (LFB)-Färbung analysiert, um die Myelinisierung zu beurteilen. Parallel dazu wurden primäre Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OPCs) der Ratte in vitro mit D+Q behandelt, und es wurde eine Bulk-RNA-Sequenzierung mit Ingenuity Pathway Analysis (IPA) durchgeführt, um betroffene molekulare Signalwege zu identifizieren.

**Wichtigste Erkenntnisse:** Die TEM-Analyse von mehr als 2.000 Axonen pro Gruppe zeigte signifikant erhöhte g-Ratios (was auf dünnere Myelinscheiden hinweist) bei D+Q-behandelten Mäusen beider Altersgruppen im Vergleich zu Vehikelkontrollen. Die LFB-Färbung bestätigte einen tatsächlichen Myelinverlust, insbesondere im rostralen Corpus callosum. Entscheidend ist, dass weder TUNEL-Assays, LDH-Zytotoxizitätsassays noch Immunhistochemie für gespaltene Caspase-3 und Olig2 einen signifikanten Oligodendrozytentod in vivo oder in vitro nachweisen konnten. In der Zellkultur zeigten D+Q-behandelte OPCs eine deutlich reduzierte Expression des basischen Myelinproteins (MBP) und eine verminderte morphologische Komplexität während der Differenzierung. Die Bulk-RNA-Sequenzierung identifizierte eine differenzielle Expression von Genen, die mit ER-Stress und der ungefalteten Proteinantwort (UPR) assoziiert sind, was auf eine funktionelle Beeinträchtigung statt eines zytotoxischen Mechanismus hindeutet.

**Implikationen:** Diese Erkenntnisse stellen die Annahme in Frage, dass Senolytika für neurologische Anwendungskontexte sicher sind. Das bei D+Q beobachtete Muster einer Oligodendrozytendysfunktion ohne Zelltod ähnelt stark Merkmalen, die in Multiple-Sklerose-Läsionen zu beobachten sind, was darauf hindeutet, dass diese Wirkstoffkombination als neuartiges Forschungsmodell zur Untersuchung nicht-letaler Demyelinisierung dienen könnte. Das Verständnis des UPR-vermittelten Mechanismus könnte zudem neue therapeutische Ansatzpunkte für MS und verwandte Erkrankungen der weißen Substanz eröffnen.

**Einschränkungen:** Die Studie wurde primär an gesunden Mäusen und Rattenzellkulturen durchgeführt, sodass eine Übertragung auf erkrankte menschliche Gehirne mit Vorsicht zu betrachten ist. Die regionale Spezifität der Demyelinisierung (nur rostraler CC) und die axondurchmesserabhängigen Effekte von D+Q bleiben ungeklärt. Auch die klinische Relevanz des Maus-Dosierungsschemas im Vergleich zu menschlichen D+Q-Studienprotokollen bedarf eines sorgfältigen Abgleichs.