Plasmaaustausch reduziert die Resistenz gegenüber Krebstherapien durch Entfernung löslicher Proteine

Krebszellen geben häufig Fragmente ihrer Oberflächenproteine in den Blutkreislauf ab und erzeugen so lösliche Varianten, die gezielte Therapien beeinträchtigen können. Diese Studie untersuchte, ob ein therapeutischer Plasmaaustausch (TPE) diese problematischen Proteine reduzieren und die Behandlungswirksamkeit wiederherstellen kann.

Die Forschenden konzentrierten sich auf lösliches Mesothelin (sMSLN), ein von Krebszellen abgeschilftertes Protein, das Mesothelin-gezielte Therapien scheinbar neutralisiert. Sie untersuchten 15 Patienten, die aus verschiedenen medizinischen Gründen einen routinemäßigen TPE erhielten, und maßen die sMSLN-Spiegel vor und nach dem Eingriff. Zudem testeten sie, ob Proteaseinhibitoren das Proteinabschilfern verhindern und die Wirksamkeit von Medikamenten verbessern können.

TPE reduzierte die sMSLN-Spiegel bei allen Patienten konsistent um durchschnittlich 44 % (15,4 ng/mL), unabhängig von deren Krebsvorgeschichte. Laborexperimente bestätigten, dass sMSLN das Krebsmedikament Anetumab bindet und sequestriert, wodurch dessen Fähigkeit, Krebszellen abzutöten, verringert wird. Als die Forschenden rekombinantes Mesothelin (zur Nachahmung hoher sMSLN-Spiegel) zu Zellkulturen hinzufügten, reduzierten sich die zytotoxischen Effekte von Anetumab Ravtansine, einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, signifikant.

Proteaseinhibitoren zeigten gemischte Ergebnisse bei der Stabilisierung von Oberflächen-Mesothelin und der Verbesserung der Medikamentenwirksamkeit. Die Kombination aus Marimastat und TMI-1 reduzierte die Zellviabilität bereits für sich allein, was die Interpretation der Ergebnisse erschwerte. Dies legt nahe, dass TPE für klinische Anwendungen zuverlässiger sein könnte als Proteaseinhibitoren.

Diese Erkenntnisse gehen über Mesothelin hinaus, da viele Krebstherapien einem ähnlichen Widerstand durch lösliche Proteine wie PD-L1, LAG3 und BCMA ausgesetzt sind. TPE könnte die Wirksamkeit verschiedener gezielter Krebsbehandlungen potenziell steigern, indem diese interferierenden Proteine aus dem Blutkreislauf entfernt werden.