Peroxisomen erzeugen Körperwärme durch einen neu entdeckten Fettverbrennungskreislauf

Jahrzehntelang wurde die Thermogenese im Fettgewebe fast ausschließlich dem Entkopplungsprotein 1 (UCP1) zugeschrieben, das den mitochondrialen Protonengradienten als Wärme dissipiert. Dennoch sind UCP1-Knockout-Mäuse nicht fettleibig und können sich weiterhin an Kälte anpassen – ein Hinweis auf leistungsstarke alternative Stoffwechselwege. Diese 2025 in Nature veröffentlichte Studie liefert eine detaillierte mechanistische Erklärung für einen solchen Pathway, der auf Peroxisomen basiert.

Die Forschenden stellten fest, dass Kälteexposition peroxisomale Gene und Proteine im braunen Fettgewebe (BAT) stark hochreguliert, wobei ACOX2 – das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der peroxisomalen β-Oxidation verzweigtkettiger Fettsäuren – den ausgeprägtesten Anstieg zeigte, insbesondere bei UCP1-Knockout-Tieren. Diese kompensatorische Hochregulierung wurde auch im inguinalen und gonadalen weißen Fettgewebe, nicht jedoch in der Leber beobachtet und ließ sich durch Behandlung mit Norepinephrin oder Forskolin in Maus-, Schweine- und menschlichen Adipozyten reproduzieren, womit ACOX2 eindeutig der cAMP-gesteuerten thermogenen Signalgebung zugeordnet wird.

Das identifizierte Stoffwechselsubstrat sind monomethylverzweigtkettige Fettsäuren (mmBCFAs), eine Lipidklasse, die von der Fettsäuresynthase (FASN) unter Verwendung kurzkettiger verzweigter Acyl-CoA-Vorläufer synthetisiert wird, die aus dem Katabolismus verzweigtkettiger Aminosäuren (BCAAs) stammen. Obwohl mmBCFAs in niedrigen Steady-State-Konzentrationen vorliegen, weist Fettgewebe die höchsten Gewebespiegel auf, was auf einen raschen Synthese-und-Abbau-Umsatz hindeutet. Mithilfe der CRISPR-Cas9-Deletion von ACOX2 in braunen Adipozyten und der Stabilisotopen-Rückverfolgung mit [U-¹³C₆]Glukose zeigte das Team, dass der Verlust von ACOX2 zu einer mmBCFA-Akkumulation führt und dass eine kältestimulierte CL316,243-Behandlung den ¹³C-Einbau in mmBCFAs beschleunigt. Entscheidend war, dass ACOX2-defiziente Adipozyten bei Präsentation der mmBCFA iso-C17:0 als Substrat einen beeinträchtigten Sauerstoffverbrauch zeigten, was bestätigt, dass ACOX2 die peroxisomale β-Oxidation dieser Lipide vermittelt.

Weitere mechanistische Einblicke ergaben sich aus der Entdeckung, dass thermogene Stimuli akut die Translokation von FASN in Peroxisomen fördern und so die mmBCFA-Synthese direkt mit dem Ort ihrer Oxidation koppeln. Der BAT-spezifische FASN-Knockout verringerte die Kältetoleranz, während der fettgewebsspezifische ACOX2-Knockout sowohl die Kältetoleranz als auch die ernährungsinduzierte Adipositas und Insulinresistenz verschlechterte. Umgekehrt steigerte eine fettgewebsspezifische ACOX2-Überexpression die Thermogenese unabhängig von UCP1 und verbesserte die metabolische Homöostase des gesamten Organismus. Zur direkten Messung der Wärmeproduktion entwickelten die Forschenden einen peroxisomal lokalisierten fluoreszierenden Temperatursensor namens Pexo-TEMP, der bestätigte, dass die ACOX2-getriebene β-Oxidation die intrazelluläre Temperatur in braunen Adipozyten erhöht.

Diese Erkenntnisse ordnen Peroxisomen als aktive thermogene Organellen ein und identifizieren einen nutzlosen Zyklus aus mmBCFA-Synthese und -Oxidation als biologisch bedeutsamen, UCP1-unabhängigen Mechanismus der Wärmeproduktion im Fettgewebe. Der Pathway ist evolutionär in Nagern, Schweinen und Menschen konserviert, was auf eine breite physiologische Relevanz hindeutet.