Pemvidutide reduziert Leberfett bei 24-wöchiger MASLD-Studie um 75 %

Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) betrifft einen großen Anteil der Erwachsenen mit Adipositas und metabolischem Syndrom, und 20–30 % entwickeln die gefährlichere metabolische Dysfunktion-assoziierte Steatohepatitis (MASH). Bis vor Kurzem gab es keine zugelassenen Therapien, die sowohl die hepatische Fettansammlung als auch die zugrundeliegende Adipositas, die die Krankheitsprogression antreibt, adressierten. Pemvidutide, ein unimolekularer GLP-1/Glukagon-Dualrezeptoragonist, wurde entwickelt, um beide Signalwege zu adressieren: Die Aktivierung des GLP-1-Rezeptors unterdrückt den Appetit und reduziert die Kalorienaufnahme, während die Aktivierung des Glukagonrezeptors die hepatische Fettsäureoxidation direkt stimuliert und die De-novo-Lipogenese hemmt – ein Mechanismus, der einer GLP-1-Monotherapie allein nicht zur Verfügung steht.

Diese 24-wöchige Studie war eine 12-wöchige doppelblinde Verlängerung einer übergeordneten randomisierten kontrollierten Studie (NCT05006885), registriert als NCT05292911. Vierundsechzig Teilnehmer, die die initiale 12-wöchige Phase abgeschlossen hatten, wurden eingeschlossen und behielten ihre ursprünglich randomisierte Dosis – Pemvidutide 1,2 mg, 1,8 mg oder 2,4 mg bzw. Kochsalzlösung als Placebo –, die subkutan einmal wöchentlich ohne Titration oder diätetische Intervention verabreicht wurde. Die Teilnehmer hatten einen mittleren BMI von 36,7 kg/m², einen mittleren Leberfettprozentsatz (LFC) von 22,2 % gemessen per MRI-PDFF, und 26,6 % litten an Typ-2-Diabetes. Der primäre Endpunkt war die relative Reduktion des LFC gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen.

Alle drei Pemvidutide-Dosen erzielten im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante Reduktionen des Leberfetts (p <0,001). Die Gruppen mit 1,2 mg, 1,8 mg und 2,4 mg erreichten relative LFC-Reduktionen von 56,3 %, 75,2 % bzw. 76,4 %, verglichen mit 14,0 % in der Placebogruppe. Bei der 1,8-mg-Dosis erreichten 84,6 % der Teilnehmer eine Reduktion des LFC um ≥50 %, und 53,8 % erreichten eine Normalisierung (LFC ≤5 %). Das Körpergewicht wurde um 6,2 % gegenüber Placebo reduziert (p <0,001). Sekundäre Endpunkte, darunter Serum-ALT, cT1-MRT (ein Marker für hepatische Entzündung) sowie fibrosebezogene Biomarker, zeigten ebenfalls bedeutsame Verbesserungen. Das Medikament wurde bei allen Dosen gut vertragen, mit einer geringen Inzidenz unerwünschter Ereignisse.

Diese Ergebnisse sind klinisch bedeutsam, da sie zeigen, dass eine fortgesetzte Behandlung über 12 Wochen hinaus zu weiteren Verbesserungen führt – in einigen Dosisgruppen verdoppelte sich die Leberfettreduktion zwischen Woche 12 und Woche 24 nahezu. Die Glukagonkomponente scheint direkte Lebervorteile zu bieten, die über das hinausgehen, was allein durch Gewichtsverlust erreicht werden könnte – was besonders wichtig für Patienten mit manifester MASH sein könnte, die eine rasche und substanzielle hepatische Verbesserung benötigen. Pemvidutide reduzierte zudem das Körpergewicht und adressiert damit den zugrundeliegenden metabolischen Treiber der Erkrankung – ein Merkmal, das es von aktuell zugelassenen hepatischen Therapien wie Resmetirom unterscheidet, die das Gewicht nicht beeinflussen.

Einschränkungen umfassen die verhältnismäßig kleine Stichprobengröße (64 Teilnehmer), das Fehlen einer Leberbiopsie zur Bestätigung einer histologischen MASH-Auflösung oder Fibrosereduktion, eine kurze Studiendauer von 24 Wochen sowie die überwiegend hispanische Studienkohorte, was die Generalisierbarkeit einschränken könnte. Es wurde keine Dosistitration angewendet, was für GLP-1-basierte Wirkstoffe ungewöhnlich ist. Längere Studien mit Biopsie-Endpunkten sind erforderlich, um zu bestätigen, ob die beobachteten Biomarkerverbesserungen in eine histologische MASH-Auflösung und einen Fibrosebenefit überführt werden können.