PARP-Inhibitoren steigern die Wirksamkeit der Stammzelltherapie bei entzündlichen Erkrankungen

Mesenchymale Stamm-/Stromazellen (MSCs) bieten enormes Potenzial für die Behandlung von Autoimmun- und hyperinflammatorischen Erkrankungen, doch ihre therapeutische Wirksamkeit hängt von einer angemessenen „Lizenzierung" durch entzündliche Signale im Gewebemikromilieu ab. Ein zentrales Ziel der regenerativen Medizin ist es, diesen Lizenzierungsprozess zu verstärken. Die in Stem Cell Research & Therapy veröffentlichte Studie identifiziert PARP1 als unerwarteten Hemmfaktor der immunsuppressiven Funktion von MSCs und zeigt, dass die Aufhebung dieser Hemmung durch klinisch zugelassene PARP-Inhibitoren deutlich wirksamere Therapiezellen hervorbringt.

Das Forschungsteam behandelte aus menschlicher Nabelschnur, Zahnpulpa und murinem Knochenmark gewonnene MSCs mit den Entzündungszytokinen IFNγ und TNFα (jeweils 10 ng/ml, 24 Stunden) – mit und ohne PARP-Inhibitoren (Rucaparib oder Olaparib) sowie unter Verwendung von PARP1-Knockout-Mäusen. Sowohl pharmakologische Hemmung als auch genetische Deletion von PARP1 steigerten konsistent die mRNA- und Proteinexpression immunsuppressiver Mediatoren – iNOS (in Maus-MSCs), IDO1 (in humanen MSCs), TSG-6, PD-L1 sowie die Chemokine CXCL9, CXCL10 und CXCL11 – im Vergleich zur alleinigen Zytokinstimulation. RNA-Sequenzierung bestätigte eine breite Hochregulation immunregulatorischer Gennetzwerke.

Funktionell zeigten mit PARP-Inhibitoren behandelte MSCs eine deutlich verbesserte Fähigkeit, die T-Zell-Proliferation in Co-Kultur-Assays mit CFSE-markierten Splenozyten und PBMCs zu supprimieren. In vivo wurden vorkonditionierte MSCs (IFNγ/TNFα ± PARP-Inhibitor) in zwei etablierten Mausmodellen getestet. Im ConA-induzierten akuten Leberversagen-Modell reduzierten mit PARP-Inhibitoren vorbehandelte MSCs die Serum-Aminotransferase-Spiegel und den histologischen Leberschaden signifikant stärker als mit Kontrollbedingungen geprimte MSCs. Im DSS-induzierten Kolitis-Modell wiesen Mäuse, die mit PARP-Inhibitor-geprimten MSCs behandelt wurden, niedrigere Krankheitsaktivitätsindex-Werte, eine bessere Körpergewichtserhaltung und eine geringere Kolongewebeentzündung auf.

Mechanistisch stellte das Team fest, dass PARP-Hemmung die Phosphorylierung von STAT1 an Tyrosin 701 (pY701-STAT1) in zytokinstimulierten MSCs erhöhte. STAT1 ist ein Transkriptionsfaktor, der für die Expression von iNOS, IDO1 und PD-L1 in aktivierten MSCs entscheidend ist. Die Blockade von STAT1 mit dem Inhibitor Nifuroxazid oder der genetische STAT1-Knockout hoben die durch PARP-Hemmung vermittelte Steigerung der immunsuppressiven Faktorexpression vollständig auf – was pY701-STAT1 als zentralen nachgeschalteten Effektor bestätigt. Bemerkenswerterweise beeinflusste die PARP-Hemmung weder den STAT1-Gesamtproteingehalt noch die STAT1-Gesamtproteinmenge, sondern ausschließlich dessen Phosphorylierungszustand, was auf einen post-translationalen Regulationsknotenpunkt hindeutet.

Diese Befunde sind konzeptuell bedeutsam: Während PARP-Inhibitoren bekanntermaßen pro-inflammatorische Reaktionen in Makrophagen dämpfen, verstärken sie paradoxerweise anti-inflammatorische Reaktionen in MSCs – beides vorteilhafte Effekte im Kontext entzündlicher Erkrankungen. Die Studie wirft zudem die Frage auf, ob Patienten, die bereits PARP-Inhibitoren erhalten (z. B. Krebspatienten unter Olaparib-Therapie), eine veränderte MSC-Biologie aufweisen könnten – ein relevanter Aspekt für Kombinationstherapien. Die Verfügbarkeit FDA-zugelassener PARP-Inhibitoren eröffnet einen klaren translationalen Entwicklungsweg, wenngleich eine klinische Validierung am Menschen noch aussteht.