PARP-Enzyme und -Inhibitoren revolutionieren die Krebsbehandlung und darüber hinaus

**Warum das wichtig ist:** Die PARP-Enzymfamilie steht an der Schnittstelle von Genomerhaltung, Immunregulation und Stoffwechsel. Da PARP-Inhibitoren zu einem Eckpfeiler der Präzisionsonkologie werden – und zunehmend auch bei Infektions- und degenerativen Erkrankungen relevant sind – ist ein umfassendes Verständnis ihrer Biologie für Kliniker und Forscher unerlässlich, die sich in einer wachsenden therapeutischen Landschaft bewegen.

**Was untersucht wurde:** Dieser umfassende Review aus dem Jahr 2025 synthetisiert die Klassifikation, Domänenstruktur und biologischen Funktionen aller 17 PARP-Familienmitglieder und beschreibt anschließend pathologische Mechanismen bei Krebs, viralen Infektionen, Neurodegeneration, kardiovaskulären Erkrankungen und Stoffwechselstörungen. Die Autoren behandeln systematisch die Wirkmechanismen von PARPi – einschließlich synthetischer Letalität und PARP-Trapping – klinische Zulassungen, Resistenzwege, unerwünschte Ereignisse sowie therapeutische Strategien der nächsten Generation.

**Wichtigste Erkenntnisse:** PARP1, PARP2 und PARP3 sind die primären DNA-Reparatur-Responder, die Basenexzisionsreparatur, Einzelstrangbruchreparatur, homologe Rekombination und nicht-homologe Endverknüpfung durch PARylierung koordinieren. Tankyrasen (PARP5A/B) regulieren die Telomerbiologie und den Wnt/β-Catenin-Signalweg über Ankyrin-Repeat- und SAM-Domänen. Katalytisch abgeschwächte Mitglieder – PARP9, PARP13, PARP14 – fungieren als Mono-ADP-Ribosyltransferasen oder Signaleffektoren bei der angeborenen Immunität und im RNA-Stoffwechsel. Klinisch nutzen vier zugelassene PARPi die synthetische Letalität in HR-defizienten Tumoren aus; PARP-Trapping (zytotoxische Immobilisierung von PARP auf DNA) ist ein mechanistisch eigenständiger und potenter Effekt. Resistenz entsteht durch BRCA-Reversionsmutationen, wiederhergestellte homologe Rekombination, Stabilisierung des Replikationsgabels, epigenetische Umstrukturierung und veränderte Wirkstoff-Ziel-Dynamik. Präklinische Studien belegen eine antivirale Aktivität von PARPi gegen HBV, HIV und SARS-CoV-2 sowie therapeutisches Potenzial bei Parkinson-Krankheit, Schlaganfall, kardialer Ischämie, Fibrose und Typ-2-Diabetes.

**Implikationen:** Über die Onkologie hinaus positioniert der Review PARPs als zentrale Regulatoren bei alterungsrelevanten Pathologien – Neurodegeneration, Stoffwechseldysfunktion und kardiovaskuläre Schäden sind allesamt mit dysregulierter PARP-Aktivität und NAD⁺-Depletion verbunden. Ansätze der nächsten Generation, darunter PROTAC-basierte PARP-Degrader, isoformselektive Inhibitoren und rationale Kombinationen mit ATR/CHK1-Inhibitoren, Immun-Checkpoint-Blockade oder epigenetischen Modulatoren, bieten Wege zur Überwindung von Resistenzen und zur Erweiterung des klinischen Nutzens. Liquid-Biopsy- und funktionelle Biomarker-gesteuerte Patientenauswahl könnten die Therapie weiter personalisieren.

**Einschränkungen:** Als narrativer Review werden keine originären experimentellen Daten generiert; die Schlussfolgerungen hängen von der Qualität und dem Umfang der zitierten Studien ab. Viele nicht-onkologische Anwendungen befinden sich noch im präklinischen Stadium. Resistenzmechanismen und isoformspezifische Funktionen sind unvollständig charakterisiert, und gewebespezifische Toxizitäten (hämatologisch, gastrointestinal, organspezifisch) schränken eine breitere Anwendung weiterhin ein.