PAI-1-Inhibitor TM5614 zeigt vielversprechende Wirkung gegen Krebs, Alterung und Lungenerkrankungen

PAI-1 (Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1) steht an der Schnittstelle von Fibrinolyse, Fibrose, Entzündung, Immunsuppression und zellulärer Alterung – und ist damit ein hochwertiges therapeutisches Ziel mit breiter klinischer Relevanz. Diese Übersichtsarbeit von Toshio Miyata der Tohoku-Universität fasst mehr als zwei Jahrzehnte akademischer Arzneimittelentwicklung zusammen, die in TM5614 gipfelt – einem oral bioverfügbaren kleinmolekularen PAI-1-Inhibitor, der sich derzeit in mehreren Phase-II- und Phase-III-Studien befindet.

Der Wirkstoffforschungsprozess begann mit der Röntgenkristallographie von humanem PAI-1, gefolgt von einem In-silico-Screening von ~2 Millionen virtueller Verbindungen. Die Ausgangsverbindung TM5275 wurde durch die Synthese von mehr als 1.400 Derivaten optimiert, woraus vier klinische Kandidaten hervorgingen (TM5441, TM5484, TM5509, TM5614). TM5614 wurde aufgrund seines überlegenen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofils ausgewählt und hat alle erforderlichen nicht-klinischen GLP-Sicherheitsstudien bestanden. Mechanistisch gesehen lagert sich TM5614 in die Vitronektin-Bindungsstelle von PAI-1 ein, stört die PAI-1/Vitronektin-Wechselwirkung und beschleunigt den Abbau von PAI-1.

Bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) hält PAI-1 Krebsstammzellen (BCR-ABL+ hämatopoetische Stammzellen) in der ruhenden Knochenmarknische und schützt sie so vor Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs). Eine Phase-II-Studie, die TM5614 mit einer TKI-Therapie kombinierte, erreichte eine tiefe molekulare Ansprechrate (DMR) von 33 % – verglichen mit historisch 8–12 % unter TKI-Monotherapie – ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Eine placebokontrollierte Phase-III-Studie (30 Patienten pro Arm), die im April 2022 gestartet wurde, läuft noch; die Ergebnisse werden bis Ende 2026 erwartet.

Bei soliden Tumoren fördert PAI-1 die Immunevasion durch Hochregulierung von Checkpoint-Molekülen wie PD-L1. TM5614 reduzierte die Checkpoint-Expression, supprimierte tumorassoziierte Makrophagen (TAM) und krebsassoziierte Fibroblasten (CAF) und aktivierte zytotoxische T-Zellen in Mausmodellen für Lungenkrebs, Darmkrebs und Melanom. Eine Phase-II-Studie bei Patienten mit Nivolumab-resistentem Melanom zeigte eine objektive Ansprechrate von 24,1 % und eine Krankheitskontrollrate von 62 % – vergleichbar mit oder besser als die zugelassene Kombination Nivolumab + Ipilimumab, jedoch mit einem deutlich günstigeren Sicherheitsprofil. TM5614 erhielt im August 2024 in Japan die Orphan-Drug-Designation, und eine Phase-III-Melanom-Studie (62 Patienten pro Arm) begann im Februar 2025. Phase-II-Studien laufen zudem beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom und Angiosarkom.

Im Bereich Alterung und Langlebigkeit sind die Belege bemerkenswert. Seneszente Zellen überexprimieren PAI-1, und die PAI-1-Inhibition mit TM5441/TM5484 unterdrückt die replikative Seneszenz in vitro. Bei Klotho-defizienten Alterungsmäusen kehrten die genetische oder pharmakologische Hemmung von PAI-1 wesentliche Alterungsphänotypen um. Entscheidend ist, dass eine epidemiologische Studie an Amischen mit heterozygotem PAI-1-Funktionsverlust ergab, dass diese etwa 10 Jahre länger leben und niedrigere Raten von Diabetes und anderen altersbedingten Erkrankungen aufweisen. Die präklinischen Vorteile erstrecken sich auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen, COPD, chronische Nierenerkrankungen, Sarkopenie, Osteoporose, Alzheimer-Erkrankung und Stoffwechselstörungen. Laufende klinische Studien umfassen die mit systemischer Sklerose assoziierte interstitielle Lungenerkrankung (Phase II, placebokontrolliert, 48 Wochen) sowie die Planung für krebsassoziierte Thrombose (VTE). Bemerkenswert ist, dass PAI-1-Inhibitoren – anders als Antikoagulanzien – über das fibrinolytische System wirken und in Tierstudien die Blutungszeit nicht verlängerten, was auf eine günstige Sicherheitsmarge hindeutet.