Eine Muskelinjektion schützt das Herz nach einem Herzinfarkt mithilfe selbstreplizierender RNA

Herzinfarkte verursachen irreversiblen Verlust von Kardiomyozyten und fibrotisches Remodeling, das häufig in eine Herzinsuffizienz mündet. Bestehende RNA- und Gentherapien zur kardialen Regeneration erfordern größtenteils invasive intramyokardiale Injektionen oder sind durch kurze Proteinexpressionszeit und geringe Ausbeuten konventioneller mRNA limitiert. Diese Studie präsentiert eine elegante Lösung: eine minimalinvasive, einmalige intramuskuläre Injektion von selbstverstärkender RNA (saRNA), die das kardioprotektive Hormon Natriuretisches Peptid Typ A (Nppa) kodiert und mittels Lipid-Nanopartikeln (LNPs) verabreicht wird.

Die biologische Rationale basierte auf einer wichtigen Beobachtung: Die Nppa-Expression wird in regenerativen neonatalen Mäuseherzen nach einem Myokardinfarkt um etwa das 25-Fache induziert, in nicht-regenerativen adulten Herzen jedoch nur um etwa das 10-Fache. Die Ausschaltung von Nppa in neonatalen Herzen mittels AAV9-shRNA hob deren regenerativen Vorteil auf und bestätigte damit, dass pro-ANP ein entscheidender Treiber der kardialen Regeneration ist. Das Forschungsteam stellte die Hypothese auf, dass eine künstliche Steigerung der Nppa-Expression bei Erwachsenen durch saRNA dieses regenerative Defizit überbrücken könnte.

Das saRNA-Konstrukt kodiert sowohl Nppa als auch von Alphaviren abgeleitete nichtstrukturelle Replikaseproteine, was eine intrazelluläre RNA-Selbstreplikation und eine anhaltend hohe pro-ANP-Sekretion ermöglicht. Unter drei getesteten FDA-zugelassenen LNP-Formulierungen (DLin-MC3-DMA, ALC-0315, SM-102) lieferte SM-102 – eingesetzt im Moderna COVID-19-Impfstoff – die saRNA am effektivsten und wurde für alle weiteren Versuche ausgewählt. Eine einzige intramuskuläre Injektion von 5 µg saFluc-LNPs (Luziferase-Reporter) hielt die biolumineszente Expression in der Hinterlaufmuskulatur für mindestens vier Wochen aufrecht und übertraf damit konventionelle mRNA, deren Signal bereits innerhalb einer Woche abklang, bei Weitem. Entscheidend ist, dass die Expression auf die Injektionsstelle beschränkt blieb und keine nachweisbare Off-Target-Organverteilung festgestellt wurde.

In vivo steigerte eine einmalige intramuskuläre Injektion von saNppa-LNPs den zirkulierenden pro-ANP-Spiegel über mehr als 28 Tage. Pro-ANP wurde durch die kardiale Protease Corin selektiv in aktives ANP gespalten, was die NPR1/cGMP-Signalgebung spezifisch im Herzen aktivierte. In Mausmodellen für akuten Myokardinfarkt sowie für Ischämie/Reperfusion verbesserte die Behandlung mit saNppa-LNPs die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) signifikant, reduzierte die Infarktgröße und verminderte die Fibrose im Vergleich zu mRNA-Kontrollen bei äquivalenter Dosierung. Die kardioprotektiven Effekte wurden in MI-Modellen mit gealterten, atherosklerotischen und diabetischen Mäusen reproduziert, was eine breite Anwendbarkeit bei komorbiden Erkrankungen belegt. Die Validierung am Großtiermodell im Schweine-Ischämie/Reperfusionsmodell bestätigte den Erhalt der Herzfunktion und ein reduziertes maladaptives Remodeling nach einer einmaligen intramuskulären Injektion.

Single-nucleus-RNA-Sequenzierung (snRNA-seq) identifizierte NPR1-positive (Npr1+) Endothel- und Epikardialzellen als primäre zelluläre Effektoren. Die Behandlung mit saNppa-LNPs veränderte das parakrine Sekretionsprofil dieser Zellpopulationen, förderte den Wiedereintritt von Kardiomyozyten in den Zellzyklus und hemmte die Expansion von profibrotischen Periostin-positiven (Postn+) Fibroblasten. Longitudinale Bioicherheitsbewertungen zeigten nur eine vorübergehende lokale Entzündung an der Injektionsstelle; eine adaptive Immunaktivierung oder systemische Toxizität wurde nicht nachgewiesen. Dieses Sicherheitsprofil in Kombination mit der Langzeitwirkung nach einmaliger Gabe macht saNppa-LNP zu einem vielversprechenden Translationskandidaten für die Kardioprotektion nach Myokardinfarkt.