Niclosamid verlängert die gesunde Lebensspanne und bekämpft Gebrechlichkeit durch Hemmung der mTORC1-Überaktivierung

Gebrechlichkeit – der fortschreitende Verlust physiologischer Reservekapazität, der alternde Menschen anfällig für Krankheiten und Behinderungen macht – bleibt eine der schwierigsten Folgeerscheinungen des Älterwerdens. Ein zentraler Mechanismus, der Gebrechlichkeit antreibt, ist die altersbedingte Dysregulation der Proteostase – insbesondere die Hyperaktivierung von mTORC1, die Autophagie unterdrückt und den Abbau von Muskelproteinen über das Ubiquitin-Proteasom-System fördert. Diese Studie untersuchte die Frage, ob Niclosamid (NIC), ein FDA-zugelassenes Anthelminthikum, das in den Bereichen Krebs und Stoffwechselerkrankungen bereits für seine Wirkung auf mTOR und die Förderung der Autophagie bekannt ist, der Alterungsbiologie wirksam entgegenwirken kann.

Die Forschenden screeneten zunächst 97 autophagiebezogene Verbindungen im C. elegans-Stamm TJ1060, wobei der altersbedingte Rückgang der Schwimmleistung als Messparameter diente. NIC erwies sich dabei als der vielversprechendste Treffer. Anschließende Lebensspannenexperimente mit Wildtyp-N2-Würmern bestätigten, dass NIC in einer Dosierung von 25–100 µM sowohl die mediane als auch die maximale Lebenserwartung dosisabhängig verlängerte. Alle gemessenen Healthspan-Parameter – Pumprate des Pharynx, Körperbiegefrequenz, Lokomotionsklasse, Integrität des Mitochondriennetzwerks, Sauerstoffverbrauchsrate, Gehalt an reaktiven Sauerstoffspezies sowie Lipofuszin-Akkumulation – verbesserten sich unter NIC-Behandlung signifikant. Dies zeigt, dass ein längeres Leben mit einem besseren körperlichen Zustand einherging und nicht lediglich mit bloßem Überleben.

Bei alternden Mäusen (C57BL/6N-Männchen, 12 Monate alt bei Studienbeginn, behandelt über 9 Monate bis zum Alter von 21 Monaten) führte NIC, verabreicht in einer Konzentration von 0,025 % oder 0,05 % in der AIN-93M-Diät, zu dosisabhängigen Verbesserungen in einem umfassenden Gebrechlichkeitsindex mit 31 Variablen. Griffstärke, auf dem Laufband zurückgelegte Distanz und räumliche Alternation im Y-Labyrinth verbesserten sich im Vergleich zu unbehandelten gealterten Kontrolltieren. Histologische Analysen und elektronenmikroskopische Untersuchungen der Skelettmuskulatur zeigten bei NIC-behandelten Tieren eine erhaltene Querschnittsfläche der Muskelfasern, weniger mitochondriale Ultrastrukturschäden sowie einen erhöhten ATP-Gehalt. Komplexspezifische Elektronentransferanalysen an isolierten Mitochondrien des Musculus gastrocnemius belegten, dass NIC die Aktivität der Komplexe I, II und IV steigerte.

Auf molekularer Ebene unterdrückte NIC die altersbedingte mTORC1-Hyperaktivierung – erkennbar an reduziertem p-S6K1 und p-4EBP1 –, wodurch die für Muskelatrophie verantwortlichen E3-Ubiquitin-Ligasen MuRF1 und MAFbx/Atrogin-1 herunterreguliert und die Proteasomaktivität gesenkt wurden. Gleichzeitig steigerte NIC den autophagischen Flux, was durch die Akkumulation von LC3-II und die Reduktion von p62/SQSTM1 nach einer Leupeptin-Provokation in vivo belegt wurde. Eine mRNA-Seq-Analyse der Skelettmuskulatur identifizierte eine signifikante Anreicherung von Gensätzen in Bezug auf oxidative Phosphorylierung, Fettsäurestoffwechsel und mitochondriale Biogenese, während entzündungs- und atrophiebezogene Signalwege herunterreguliert waren.

Die Studie zeichnet sich durch ihren translationalen Ansatz aus – von einem Substanzscreen an Würmern hin zu gealterten Säugetiermodellen – und durch den Nachweis, dass ein gut charakterisiertes, klinisch verfügbares Medikament einen zentralen Alterungsweg gezielt beeinflussen kann. Zu den Einschränkungen zählen das Fehlen von Lebensspannendaten bei Mäusen, die ausschließliche Verwendung eines Geschlechts (männlich) sowie das Fehlen mechanistischer genetischer Rettungsexperimente in Säugetieren, die mTORC1 als primäres Ziel in vivo bestätigen würden. Dennoch machen NICsein etabliertes Sicherheitsprofil beim Menschen, seine orale Bioverfügbarkeit und sein breites Wirkungsspektrum zu einem überzeugenden Kandidaten für formale klinische Studien zu Alterung oder Gebrechlichkeit.