Neues RNA-Methylierungsenzym schützt Arterien vor Atherosklerose

Atherosklerose — die Ablagerung von Plaques in den Arterien — ist die häufigste Ursache für Herzinfarkte und Schlaganfälle, und das Alter beschleunigt sie erheblich. Es ist seit Langem ein vorrangiges Ziel, zu verstehen, warum sich Plaques bevorzugt an arteriellen Kurven und Verzweigungspunkten bilden, wo der Blutfluss turbulent ist. Diese Studie deckt eine überraschend neue Kontrollschicht auf: die chemische Modifikation von Boten-RNA selbst.

Ein multiinstitutionelles Team unter der Leitung von Forschern der University of Chicago, mit Mitarbeitern der University of Virginia, der National Taiwan University und der University of Eastern Finland, identifizierte METTL7A als ein mechanosensitives Enzym, das in Endothelzellen exprimiert wird — den Zellen, die Blutgefäße auskleiden. METTL7A fügt an internen Stellen spezifischer mRNAs eine chemische Markierung namens N7-Methylguanosin (m7G) hinzu. Wenn der Blutfluss gleichmäßig und schützend ist, wird METTL7A stark exprimiert. Wenn der Fluss gestört wird, wie an arteriellen Verzweigungspunkten, die zur Plaquebildung neigen, sinkt die METTL7A-Expression deutlich ab.

Das Team zeigte, dass METTL7A die mRNAs stabilisiert, die für KLF4 und NFKBIA kodieren — zwei Proteine, die Entzündungen unterdrücken und die Gefäßgesundheit aufrechterhalten. Ohne METTL7A degradieren diese schützenden Transkripte schneller, Endothelzellen werden aktiviert und proinflammatorisch, und die Atherosklerose beschleunigt sich. Mäuse mit globaler oder endothelspezifischer Deletion des Gens <em>Mettl7a1</em> entwickelten signifikant stärkere Plaques, unabhängig von den Serumlipidwerten — das bedeutet, dass dieser Signalweg unabhängig vom Cholesterin wirkt.

Besonders bedeutsam ist, dass die Forscher zwei Nanopartikel-Verabreichungsstrategien entwickelten, um METTL7A gezielt in Endothelzellen wiederherzustellen. Sowohl ein DNA-Plasmid-Ansatz als auch ein mRNA-Ansatz (unter Verwendung von N1-Methylpseudouridin-modifizierter mRNA, ähnlich der mRNA-Impfstofftechnologie) dämpften die Bildung atherosklerotischer Läsionen in Mausmodellen deutlich.

Für die Langlebigkeitsmedizin ist diese Arbeit bedeutsam: Sie definiert einen neuen epitranscriptomischen Mechanismus, der hämodynamischen Stress mit arteriellem Altern verknüpft, und liefert einen Machbarkeitsnachweis für zielgerichtete mRNA-Therapeutika gegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Vorbehalte umfassen die Unsicherheit bei der Übertragung von der Maus auf den Menschen sowie den Umstand, dass die vollständige Publikation nicht zur Überprüfung vorlag.