Neue Kinase SBK2 schützt das Herz durch Steigerung der mitochondrialen Energie in Herzmuskelzellen

Herzinsuffizienz ist weltweit eine der häufigsten Todesursachen, und einer ihrer wichtigsten Treiber ist die pathologische kardiale Hypertrophie – eine abnorme Verdickung des Herzmuskels, ausgelöst durch chronischen Stress. Auf zellulärer Ebene zeigen versagende Herzen eine beeinträchtigte Mitochondrienfunktion, insbesondere eine verminderte Aktivität von Komplex I, dem ersten und größten Enzym der mitochondrialen Atmungskette, das für die Erzeugung zellulärer Energie verantwortlich ist. Trotz der zentralen Bedeutung dieses Defekts sind die molekularen Signale, die die Gesundheit von Komplex I im Herzen kontrollieren, bislang kaum verstanden.

Um diese Wissenslücke zu schließen, kombinierten Forscher ein speziesübergreifendes transkriptomisches Screening mit groß angelegten genetischen Daten aus der UK Biobank und identifizierten SBK2 (Src homology 3 domain-binding kinase 2) als eine konservierte, herzangereicherte Kinase, deren reduzierte Expression mit dem Herzinsuffizienz-Risiko korreliert. Anschließend untersuchten sie ihre Funktion mithilfe von zellbasierten und Mausmodellen, wobei sie genetische Gain- und Loss-of-function-Strategien zusammen mit Proteomik und Interaktom-Mapping einsetzten.

Die Ergebnisse waren bemerkenswert. Wenn SBK2 spezifisch in Herzmuskelzellen überexprimiert wurde, wurde die pathologische Hypertrophie unterdrückt, die kardiale Fibrose verringert und die systolische Funktion verbessert. Das Gegenteil trat ein, wenn SBK2 zum Schweigen gebracht wurde. Mechanistisch wurde gezeigt, dass SBK2 NDUFV1 – eine Kernuntereinheit von mitochondrialem Komplex I – direkt an einer spezifischen Stelle (Serin 251) phosphoryliert. Diese Phosphorylierung ermöglichte es NDUFV1, das Chaperon-Protein HSPA1A zu binden und über den TOM70-Importkanal in die Mitochondrien einzutreten. Im Inneren steigerte NDUFV1 die Aktivität von Komplex I, förderte die Assemblierung größerer respiratorischer Superkomplexe, verbesserte die oxidative Phosphorylierung und stabilisierte die mitochondriale Struktur sowie das Redox-Gleichgewicht.

Die pharmakologische Blockade von Komplex I oder die Stummschaltung von NDUFV1 hob die Schutzwirkungen von SBK2 vollständig auf und bestätigte damit den mechanistischen Zusammenhang. Auch ein phosphorylierungsdefizientes Mutant von NDUFV1 konnte die hypertrophen Phänotypen nicht retten, was einen strengen kausalen Beweis liefert.

Diese Erkenntnisse identifizieren die SBK2–NDUFV1-Achse als einen bislang unbekannten regulatorischen Signalweg, der zytosolische Kinase-Signalgebung mit dem mitochondrialen Proteinimport und dem Energiestoffwechsel verbindet. Die therapeutischen Implikationen sind bedeutend: Verbindungen, die SBK2 aktivieren oder die NDUFV1-Phosphorylierung nachahmen, könnten eine neuartige Klasse von Herzinsuffizienz-Behandlungen darstellen, die die mitochondriale Gesundheit vorgelagert adressieren.