Neues FGF21-Analogon Zalfermin zeigt sicheres Profil und Lipidvorteile in der ersten Humanstudie
Phase-I-Daten zu Zalfermin zeigen eine Halbwertszeit von ~120 Stunden, ein Potenzial für eine einmal wöchentliche Dosierung sowie bedeutsame Lipidverbesserungen bei gesunden übergewichtigen Männern.
Zusammenfassung
Zalfermin ist ein neuartiges, lang wirksames FGF21-Analogon, das von Novo Nordisk zur Behandlung von MASH, Adipositas und kardiometabolischen Erkrankungen entwickelt wurde. In zwei Phase-I-First-in-Human-Studien mit 98 gesunden übergewichtigen Männern – darunter sowohl japanische als auch nicht-asiatische Teilnehmer – wurden Einzeldosen subkutan in einem Bereich von 2 bis 180 mg auf Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik untersucht. Das Medikament wurde über alle Dosierungen hinweg gut vertragen; unerwünschte Ereignisse waren überwiegend leicht bis mittelschwer und gastrointestinaler Natur, es gab keine Todesfälle. Zalfermin zeigte eine dosissproportionale Exposition, eine Halbwertszeit von etwa 120 Stunden, die eine wöchentliche Einmalgabe unterstützt, sowie signifikante Verbesserungen der Plasmafettwerte, einschließlich Triglyzeride und HDL-Cholesterin. Diese Ergebnisse bilden eine sichere Grundlage für die Weiterentwicklung von Zalfermin in Studien mit mehrfach aufsteigenden Dosen und längerer Studiendauer.
Detaillierte Zusammenfassung
Metabolisches Dysfunktions-assoziierte Steatohepatitis (MASH) stellt einen dringenden, ungedeckten medizinischen Bedarf dar: Bis zu 30 % der Patienten mit Fettlebererkrankung entwickeln eine MASH, die zu Leberzirrhose, hepatozellulärem Karzinom und Tod fortschreiten kann. Da derzeit nur eine bedingt von der FDA zugelassene Pharmakotherapie verfügbar ist, werden dringend neue Wirkstoffe benötigt, die auf die zugrunde liegende Stoffwechseldysfunktion abzielen. Fibroblast Growth Factor 21 (FGF21) – ein von der Leber sezerniertes Hormon, das den Glukose-, Lipid- und Aminosäurestoffwechsel reguliert – hat sich als vielversprechendes therapeutisches Ziel erwiesen; präklinische Daten zeigen Reduktionen von Leberfett, Körpergewicht, Plasmainsulin und Blutfetten. Zalfermin (früher NNC0194-0499) ist durch C18-Fettsäurediacid-Alkylierung an Position 180 so konzipiert, dass es stark albumingebunden, resistent gegenüber proteolytischer Spaltung und deutlich länger wirksam ist als natives FGF21.
Studie 1 (NCT03015207) war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-I-Studie mit einzeln aufsteigenden Dosen, in die 56 gesunde übergewichtige oder adipöse Männer (BMI 25,0–34,9 kg/m²) im Alter von 22–55 Jahren an einem US-Standort eingeschlossen wurden. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 3:1 randomisiert und erhielten subkutan entweder Zalfermin (2, 6, 12, 24, 48, 96 oder 180 mg) oder Placebo, verabreicht morgens in den Bauch. Die Kohorten wurden sequenziell dosiert, wobei zwischen den Eskalationen eine Sicherheitsprüfung erfolgte. Studie 2 (NCT04722653) schloss 42 Männer ein – 24 Japaner und 18 Nicht-Asiaten –, denen Einzeldosen von 12, 30 oder 96 mg verabreicht wurden, um ethnische Unterschiede in der Pharmakokinetik (PK) und Sicherheit zu untersuchen. Alle Teilnehmer wurden 36 Tage lang mit engmaschiger Blutentnahme zur PK- und pharmakodynamischen (PD) Beurteilung nachbeobachtet.
Zalfermin wurde über alle Dosisstufen in beiden Studien gut vertragen. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) traten bei höheren Dosen häufiger auf, waren jedoch durchweg nicht schwerwiegend. Gastrointestinale Ereignisse – darunter Übelkeit, Durchfall und Bauchbeschwerden – waren die häufigsten und stehen im Einklang mit der FGF21-Wirkstoffklasse. Es gab keine Todesfälle, und es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten festgestellt. Knochenumbaumarker (Osteocalcin, Prokollagen-I-N-terminales Propeptid, knochenspezifische alkalische Phosphatase und C-Telopeptid) wurden in Studie 1 als Sicherheitsendpunkt erfasst; Veränderungen wurden festgestellt, galten jedoch bei Einzeldosen nicht als klinisch bedenklich. Antikörper gegen den Wirkstoff wurden in beiden Studien untersucht.
Die Pharmakokinetik war über den gesamten getesteten Bereich dosisproportional. Die maximale Serumkonzentration (Cmax) und die AUC von Zeitpunkt null bis Unendlich (AUC0–inf) stiegen linear mit der Dosis an, was eine vorhersagbare Exposition bestätigt. Die Zeit bis zur Cmax (tmax) betrug 24 bis 54 Stunden nach der Dosis, was einer langsamen subkutanen Absorption entspricht. Die Serumhalbwertszeit (t½) betrug in beiden Studien ungefähr 120 Stunden – mehr als doppelt so lang wie die bei Zynomolgus-Affen beobachtete Halbwertszeit von 53 Stunden –, was einen wöchentlichen Dosierungsplan beim Menschen klar unterstützt. Die apparente Clearance (CL/F) und das Verteilungsvolumen (V/F) waren zwischen den Kohorten konsistent. Ethnische Subgruppenanalysen in Studie 2 zeigten keine klinisch bedeutsamen PK-Unterschiede zwischen japanischen und nicht-asiatischen Teilnehmern, was eine breite Anwendbarkeit in der Bevölkerung unterstützt.
Die pharmakodynamischen Befunde waren ermutigend. In Studie 1 wurden signifikante Verbesserungen der Plasmablutfette beobachtet: Triglyzeride sanken und HDL-Cholesterin stieg dosisabhängig an. LDL-Cholesterin, VLDL-Cholesterin, Gesamtcholesterin und Körpergewicht wurden ebenfalls bewertet. Leptin, löslicher Leptinrezeptor, Nüchternglukose, Insulin, C-Peptid, Glukagon und HbA1c wurden als explorative Stoffwechselendpunkte überwacht. Diese Lipidverbesserungen, die bereits nach einer Einzeldosis bei gesunden Personen beobachtet wurden, belegen eine starke biologische Aktivität und sind unmittelbar relevant für die kardiovaskuläre und hepatische Krankheitslast, die Zalfermin behandeln soll. Diese Daten rechtfertigen in ihrer Gesamtheit den Übergang zu Studien mit mehrfach aufsteigenden Dosen und Langzeitstudien in Populationen mit MASH und kardiometabolischen Erkrankungen.
Wichtigste Erkenntnisse
- Serum half-life of zalfermin was approximately 120 hours in both studies — more than double the 53-hour preclinical estimate — supporting a once-weekly subcutaneous dosing regimen
- Dose-proportionality confirmed for Cmax and AUC0–inf across all tested doses (2–180 mg in Study 1; 12–96 mg in Study 2), indicating predictable, linear pharmacokinetics
- Time to maximum serum concentration (tmax) ranged from 24 to 54 hours post-dose across both studies
- All adverse events were non-serious; gastrointestinal events (nausea, diarrhea, abdominal discomfort) were most common and predominantly mild-to-moderate — no deaths occurred across 98 participants
- Significant improvements in plasma lipids — including triglyceride reduction and HDL cholesterol increase — were observed in Study 1 in a dose-dependent manner after a single dose
- No clinically meaningful pharmacokinetic differences were detected between Japanese and non-Asian male participants in Study 2, supporting ethnic-agnostic dosing
- Adverse events were more frequent in the highest dose cohorts (96 mg and 180 mg) but remained non-serious across the full dose range tested
Methodik
Zwei Phase-I-Studien (First-in-Human) schlossen insgesamt 98 gesunde übergewichtige und adipöse Männer (BMI 25,0–34,9 kg/m²) ein. Studie 1 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Einzeldosis-Eskalationsstudie (n=56, Verhältnis Zalfermin:Placebo 3:1; Dosen 2–180 mg s.c.), die in den USA durchgeführt wurde. Studie 2 (n=42) untersuchte Dosen von 12, 30 und 96 mg bei japanischen (n=24, randomisiert 3:1) und nicht-asiatischen (n=18, nicht randomisiert, ohne Placebo) Männern an einem japanischen Studienzentrum. Beide Studien umfassten eine Nachbeobachtungszeit von 36 Tagen mit engmaschiger PK-Probenentnahme; die nicht-kompartimentelle Analyse wurde mit SAS v9.4 durchgeführt, und die Dosisproportionalität wurde mittels log-linearer Regression für Cmax und AUC0–inf bewertet.
Studienlimitierungen
Diese First-in-human-Studie schloss ausschließlich gesunde übergewichtige Männer ein und schloss Frauen sowie Patienten mit aktiver MASH oder anderen Komorbiditäten aus, was die direkte Übertragbarkeit auf die eigentliche Zielpopulation einschränkt. Beide Studien bewerteten nur Einzeldosen, sodass Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik im Steady State unter wiederholter wöchentlicher Dosierung weiterhin unbekannt sind. Die Studie wurde von Novo Nordisk A/S (dem Entwickler des Medikaments) finanziert und durchgeführt, und die meisten Autoren sind Mitarbeiter von Novo Nordisk, was einen erheblichen finanziellen Interessenkonflikt darstellt.
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