Neue Medikamentenlandschaft bei Fettlebererkrankung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

MASLD betrifft etwa 38 % der Weltbevölkerung und soll bis 2040 eine Prävalenz von 55 % erreichen, was eng mit den steigenden Raten von Typ-2-Diabetes und Adipositas korreliert. Ungefähr zwei Drittel der Menschen mit T2D haben MASLD, und bis zu einem Drittel entwickelt die schwerere entzündliche Form, MASH. Fortgeschrittene Fibrose ist der primäre Treiber der Sterblichkeit in dieser Population, und T2D beschleunigt die Fibroseprogression unabhängig. Menschen mit sowohl T2D als auch kompensierter MASH-Zirrhose haben ein vierfach erhöhtes Sterberisiko über fünf Jahre. MASLD erhöht zudem das kardiovaskuläre Risiko unabhängig um etwa 45 %, ein Risiko, das sich mit zunehmendem Fibrosestadium kumuliert.

Dieser Review bewertet systematisch jede wichtige Klasse blutzuckersenkender Medikamente auf ihren hepatischen Nutzen. Metformin, DPP-4-Inhibitoren, Sulfonylharnstoffe und Insulin zeigen wenig bis keine bedeutsame histologische Verbesserung der Lebererkrankung und sollten für diesen Zweck nicht gewählt werden. Pioglitazon, ein PPAR-γ-Agonist, löst MASH-Entzündungen in mehreren RCTs konsistent auf und wird durch Metaanalysen unterstützt, obwohl sein antifibrotisches Signal schwächer ist und seine Anwendung durch Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienzrisiko eingeschränkt wird.

GLP-1-Rezeptoragonisten stellen die transformativste Klasse dar. Semaglutide 2,4 mg wöchentlich erzielte in der Phase-3-Studie ESSENCE eine MASH-Auflösung bei 62,9 % der Teilnehmer gegenüber 34,3 % unter Placebo und verbesserte die Fibrose bei 36,8 % gegenüber 22,4 % – Ergebnisse, die zur FDA-Zulassung für nicht-zirrhotische MASH führten. Bemerkenswerterweise deuten Mediationsanalysen darauf hin, dass sowohl gewichtsabhängige als auch gewichtsunabhängige Mechanismen zum histologischen Nutzen beitragen. Liraglutide zeigte ebenfalls eine MASH-Auflösung in einer Phase-2-Studie. Tirzepatide, ein dualer GIP/GLP-1-Agonist, zeigte in der SYNERGY-NASH-Studie eine deutliche Reduktion des Leberfetts und Signale zur MASH-Auflösung. SGLT2-Inhibitoren, insbesondere Dapagliflozin, zeigen frühe antifibrotische Signale in Phase-2-Daten.

Über zugelassene Wirkstoffe hinaus schreitet die Pipeline rasch voran. Resmetirom, ein Schilddrüsenhormonrezeptor-β-Agonist, ist die einzige leberspezifisch zugelassene Therapie und zeigte in der MAESTRO-NASH-Studie eine signifikante Fibroseverbesserung. Pan-PPAR-Agonisten (Lanifibranor), FGF21-Analoga (Pegbelfermin, Efruxifermin) und triple GIP/GLP-1/Glukagon-Agonisten wie Retatrutide befinden sich alle in der Phase-2-bis-3-Entwicklung, wobei Retatrutide in frühen Studien eine relative Leberfettreduktion von bis zu 80 % zeigte. Kombinationsstrategien, die komplementäre Stoffwechselwege ansprechen, werden ebenfalls untersucht.

Der Review kommt zu dem Schluss, dass die Therapiewahl bei T2D nun explizit das Leber- und kardiovaskuläre Risiko neben der Blutzuckerkontrolle berücksichtigen sollte. Semaglutide hebt sich als bevorzugter Wirkstoff hervor, wenn MASH vorliegt, während Pioglitazon eine praktikable Option bleibt, wo kardiovaskuläre Bedenken dies erlauben. Das Fachgebiet konvergiert auf ein Mehrziel-Paradigma, das gleichzeitig metabolische, hepatische und kardiovaskuläre Erkrankungen adressiert.