Neuer Anti-CD38-Antikörper erhöht NAD+ und dämpft gefährliche Immunüberreaktionen

NAD+ ist unverzichtbar für den Zellstoffwechsel, die DNA-Reparatur, die epigenetische Regulation und die Mitochondrienfunktion. CD38, ein multifunktionales Ektoenzym, das auf Immunzellen stark exprimiert wird, ist der primäre NAD+-Verbraucher in Geweben. Seine Expression steigt mit dem Alter und bei Entzündungen stark an, was zur NAD+-Erschöpfung führt und einen Teufelskreis aus Stoffwechseldysfunktion und chronischer Immunaktivierung antreibt. Die Hemmung der enzymatischen Aktivität von CD38 – ohne die Zellen, die es exprimieren, zu zerstören – hat sich als vielversprechende Strategie erwiesen, um die NAD+-Homöostase bei Alterung, Fibrose und entzündlichen Erkrankungen wiederherzustellen.

Das Team entwickelte TNB-738, einen vollständig humanen, Effektor-stillen IgG4-Antikörper, der die humane CD38-NADase- und NMNase-Aktivität potent blockiert. Die In-vitro-Charakterisierung bestätigte, dass TNB-738 den intrazellulären NAD+-Spiegel in humanen Immunzellen dosisabhängig erhöht, Sirtuin-1 (eine wichtige NAD+-abhängige Deacetylase) aktiviert und keine Antikörper-abhängige Zytotoxizität, Komplement-abhängige Zytotoxizität oder Rezeptorinternalisierung auslöst – was es mechanistisch von Daratumumab und Isatuximab unterscheidet.

Um die In-vivo-Wirksamkeit zu testen, verwendeten die Forscher ein etabliertes xenogenes GvHD-Modell: Humane PBMCs wurden in immundefiziente NSG-Mäuse infundiert, wo alloreaktive humane T-Zellen expandieren und Wirtsgewebe angreifen, was zu einer letalen Multiorganentzündung führt. TNB-738 wurde 18 Tage nach dem Engraftment verabreicht. Behandelte Mäuse zeigten deutlich niedrigere klinische Krankheitsscores, ein verlängertes Gesamtüberleben und eine reduzierte Gesamtexpansion der engraftierten humanen CD45+-Zellen im Vergleich zu Vehikelkontrollen. Entscheidend ist, dass die Treg-Populationen in TNB-738-behandelten Tieren signifikant expandierten, was auf eine Verschiebung hin zur Immuntoleranz hindeutet. Ex-vivo-Stimulationen bestätigten, dass humane T-Zellen, die aus Milz und Knochenmark behandelter Mäuse gewonnen wurden, funktionell kompetent blieben und die GvT-Aktivität gegen Tumorziele erhalten war.

Mechanistische Messungen bestätigten die NAD+-Achse als operativen Signalweg. Leber- und Milzgewebe behandelter Mäuse enthielt erhöhte NAD+-Konzentrationen. RNA-Sequenzierung gereinigter humaner CD45+-Blutzellen an Tag 11 zeigte hochregulierte Gene der mitochondrialen Homöostase und herunterregulierte T-Zell-Aktivierungssignaturen. Ungezielte Metabolomik des Lebergewebes zeigte reduzierte Marker für oxidativen Stress, Entzündung und Gewebeumbau. Da TNB-738 humanspezifisch ist und der Antikörper Ab68 (der auf murines CD38 abzielt) keinen Einfluss auf die Erkrankung hatte, schlossen die Autoren, dass die metabolischen Verbesserungen im umliegenden murinen Gewebe sekundär auf die reduzierte NAD+-Aufnahme durch die infiltrierenden humanen Immunzellen zurückzuführen waren – was einen parakrinen Bystander-Nutzen demonstriert.

Diese Ergebnisse belegen einen Proof-of-Concept, dass die selektive Hemmung der enzymatischen Aktivität von CD38, entkoppelt von der Immunzelldepletion, pathologische Entzündungen abschwächen kann, während die Immunkompetenz erhalten bleibt. Der Ansatz unterscheidet sich konzeptionell von bestehenden CD38-Antikörpern und könnte ein sichereres therapeutisches Fenster für GvHD und potenziell für andere NAD+-depletierende entzündliche und altersbedingte Erkrankungen bieten. Einschränkungen umfassen die xenogene Natur des Modells, das untersuchte kurze Behandlungsfenster sowie die Notwendigkeit von Primaten- oder humanen klinischen Daten zur Bestätigung der Translation.