Neuroinflammation treibt Alzheimer und Parkinson an – und könnte behandelbar sein

Alzheimer und Parkinson sind weltweit die häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen, und ihre Inzidenz steigt mit dem Alter steil an. Diese Übersichtsarbeit, eine Aktualisierung der Arbeit der Autoren aus dem Jahr 2015, argumentiert, dass Neuroinflammation ein zentraler Verstärker beider Erkrankungen ist, auch wenn unbewiesen bleibt, ob sie ein primärer Auslöser ist. Sie fasst ein Jahrzehnt des Fortschritts zusammen, darunter die Aufgabe der einfachen M1/M2-Modelle für Mikroglia und der A1/A2-Modelle für Astrozyten, das Aufkommen der Einzelzell-RNA-Sequenzierung und die Anerkennung einer Körper-Gehirn-Achse. Derzeit zielt keine Therapie spezifisch auf diese Entzündungsprozesse ab.

Auf zentraler Ebene aktivieren Amyloid-beta, hyperphosphoryliertes Tau und alpha-Synuclein jeweils die Glia. In 5xFAD-Mäusen war die Mikroglia-Aktivierung durch die Ablation von PCSK9 vermindert, und APP/PS1-Mäuse zeigen erhöhte Werte von IL-1β und TNF-α. Fibrilläres Tau scheint über den TLR2/NF-κB-Signalweg zu wirken, alpha-Synuclein über das NLRP3-Inflammasom. Die Transplantation von mit Amyloid-Oligomeren vorbehandelten Mikroglia in Wildtyp-Mäuse führte zu Synukleinopathie und Tauopathie. Die Proteine beeinflussen sich auch gegenseitig: Eine alpha-Synuclein-Positivität korreliert mit phosphoryliertem Tau181 im Liquor und mit der Tau-PET-Belastung, und Amyloid-Plaques fördern die Ausbreitung von alpha-Synuclein, was auf einen sich selbst verstärkenden Kreislauf hindeutet.

Die Hirnhäute erweisen sich als zentrale Schnittstelle. AD-Mausmodelle zeigen eine verminderte meningeale Lymphgefäßabdeckung und mehr T- und B-Zellen in der Dura. Eine Funktionsstörung der Lymphgefäße in 5xFAD-Mäusen führt zu einer verstärkten Expression mikroglialer Gene wie Apoe und Axl. In PD-Modellen verzögern alpha-Synuclein-Fibrillen den meningealen Abfluss, und die Blockade des lymphatischen Abflusses verschlimmert die Pathologie. Zu den peripheren Auslösern zählt systemisches LPS, das bei Tieren die Amyloid- und Tau-Pathologie sowie den Verlust dopaminerger Neuronen verstärkt. Die Epidemiologie beim Menschen bringt Luftverschmutzung, rheumatoide Arthritis, eine Influenza-Exposition in der frühen Kindheit, Bluthochdruck und Diabetes im mittleren Lebensalter sowie chronisch-entzündliche Darmerkrankungen mit einem Risiko für Demenz oder Parkinsonismus in Verbindung, doch die Kausalität ist unbewiesen.

Darm-Leber-Gehirn-Achsen wirken möglicherweise teilweise über die Blut-Hirn-Schranke. Dysbiose und eine undichte Darmbarriere fördern die bakterielle Translokation, die TLR4/NF-κB/MyD88-Signalübertragung und systemische Zytokine. Stuhltransplantate von APP/PS1-Mäusen lösten bei Wildtyp-Mäusen kognitive Defizite und Neuroinflammation aus, und darminduzierbare Modelle zeigen eine Ausbreitung von alpha-Synuclein oder Tau von enterischen Neuronen ins Gehirn. Die Typ-2-Immunität wird als schützend hervorgehoben: ILC2 reichern sich im Plexus choroideus gealterter Gehirne an, die Transplantation aktivierter ILC2 verjüngte gealterte Mausgehirne, und IL-5 unterdrückte die altersbedingte Neuroinflammation. IL-33 verschiebt Mikroglia in einen entzündungshemmenden Zustand, wobei die PD-spezifische Evidenz begrenzt ist.

Unter den zellulären Sensoren deckte die scRNA-seq krankheitsassoziierte Mikroglia (DAM) auf, die in der Nähe von Plaques P2ry12 und Cx3cr1 herunter- und Apoe, Lpl und Trem2 hochregulieren. Spätere Arbeiten legen nahe, dass DAM aus übermäßiger Proliferation entstehen, die zu replikativer Seneszenz führt; die Verhinderung der frühen Proliferation blockierte Seneszenz und DAM-Bildung und verringerte die Amyloid-Pathologie. Die Autoren heben außerdem Zellen der Oligodendrozyten-Linie hervor, darunter eine PSAP-GPR37-IL6-Achse bei PD, sowie neue Werkzeuge wie die Bildgebung der Glia und aus iPSC abgeleitete Organoide.

Die zentrale Einschränkung ist, dass der Großteil der mechanistischen Evidenz aus Zelllinien und Mausmodellen stammt. Die Zusammenhänge beim Menschen sind überwiegend assoziativ, FMT ist als Therapie unbewiesen, und wichtige Fragen bleiben offen, etwa wie sich proteinspezifische Entzündungswege zwischen AD und PD unterscheiden. Die Autoren schließen, dass ein präzises Targeting der Neuroinflammation für die Krankheitsmodifikation machbar ist, wobei Zeitpunkt und Zelltyp entscheidend sind.