Nervenfreigesetztes CGRP zähmt knochenabbauende Zellen, indem es deren Energieversorgung unterbricht

Knochenregeneration erfordert eine präzise Koordination zwischen Immunzellen und Knochenzellen – Störungen auf einer der beiden Seiten können zu einem Versagen der Reparatur führen. Diese in *Advanced Science* veröffentlichte Studie deckt eine bisher wenig beachtete Regulationsebene auf: Sensorische Nerven fungieren als übergeordnete Steuerungselemente der Immunantwort während der Knochenregeneration, vorwiegend über das Neuropeptid Calcitonin Gene-Related Peptid (CGRP).

Mithilfe eines Rattenmodells mit mandibulären parodontalen Knochendefekten in Kombination mit der Durchtrennung des Nervus alveolaris inferior demonstrierten die Forscher, dass eine sensorische Denervierung die Knochenheilung nach drei Wochen signifikant beeinträchtigte. Die Mikro-CT-Analyse zeigte einen niedrigeren Knochenvolumenanteil, eine reduzierte trabekuläre Anzahl und eine erhöhte trabekuläre Separation. Die Histologie offenbarte ungeordnete Kollagenfasern und eine mindere Knochenqualität bei dennervierten Tieren. Eine RNA-Sequenzierung des Heilungsgewebes an Tag 7 ergab, dass innerviertes Gewebe mit Signalwegen der Osteoblastendifferenzierung und Mineralisierung angereichert war, während denerviertes Gewebe eine Anreicherung für Osteoklasten-Differenzierungs- und Knochenresorptionswege aufwies. Die TRAP-Färbung bestätigte, dass die Osteoklastenzahl bei dennervierten Tieren bereits an Tag 7 erhöht war und bis Tag 14 anhielt, wodurch eine übermäßige Osteoklastogenese als primärer Treiber der beeinträchtigten Heilung identifiziert wurde.

Weitere Transkriptionsanalysen zeigten, dass sensorische Nervensignale während der akuten Entzündungsphase (Tag 3) am aktivsten waren und mit Signalwegen der Leukozytenaktivierung, MCP-1-Produktion und Monozyten-Aggregation ko-angereichert wurden. Immunfluoreszenz zeigte mehr CD68+-Makrophagen und einen höheren Anteil pro-inflammatorischer iNOS+-Makrophagen in dennervierten Wunden an Tag 3. In-vitro-Experimente mit LPS-stimulierten Makrophagen, die mit CGRP behandelt wurden, zeigten, dass CGRP zentrale Makrophagenfunktionen hemmt, darunter Migration, Phagozytose und die Sekretion pro-inflammatorischer Zytokine (TNF-α, IL-1β, IL-6).

Der mechanistisch neuartigste Befund war, dass CGRP die Bioenergetik der Makrophagen rasch unterdrückt. Innerhalb weniger Stunden nach LPS-Stimulation reduzierte CGRP die ATP-Produktion und die mitochondrialen Sauerstoffverbrauchsraten signifikant und regulierte dabei Gene herunter, die für oxidative Phosphorylierungskomplexe und mitochondriale Komponenten kodieren. Diese metabolische Umprogrammierung ging mit einer deutlichen Verringerung der Kapazität der Makrophagen einher, die Osteoklastogenese zu unterstützen – CGRP-exponierte Makrophagen sezernierten niedrigere Spiegel von RANKL, M-CSF und anderen Osteoklasten-Überlebensfaktoren, was letztlich die Osteoklastendifferenzierung und -aktivität begrenzte.

Zusammengenommen definieren diese Ergebnisse eine neuro-immun-metabolische Achse bei der Knochenreparatur: Sensorische Nerven setzen CGRP lokal während der akuten Entzündung frei, drosseln die Bioenergetik der Makrophagen und hemmen dadurch die Osteoklastogenese. Die Befunde legen nahe, dass therapeutische Strategien, die sensorische Nervensignale oder CGRP-Mimetika einbeziehen, die Ergebnisse der Knochenregeneration verbessern könnten – insbesondere in klinischen Situationen, in denen Nervenschäden oder Neuropathie die Heilung beeinträchtigen.