NeoDisc-Pipeline revolutioniert die Neoantigen-Entdeckung für personalisierte Krebsimpfstoffe
Eine neue End-to-End-proteogenomische Pipeline integriert Massenspektrometrie mit Genomik, um tumorspezifische Antigene für Krebsimpfstoffe zu identifizieren und zu priorisieren.
Zusammenfassung
Forscher der UNIL/CHUV Lausanne entwickelten NeoDisc, eine umfassende computergestützte Pipeline, die Whole-Exome-Sequenzierung, RNA-Sequenzierung und Massenspektrometrie-Immunpeptidomik integriert, um tumorspezifische Antigene für eine personalisierte Krebsimmuntherapie zu identifizieren und zu priorisieren. Im Gegensatz zu bestehenden Werkzeugen, die auf vorhergesagte Neoantigene beschränkt sind, erfasst NeoDisc Antigene aus kanonischen Mutationen, nichtkanonischen Transkripten, viralen Elementen und tumorspezifischen Antigenen. Bei Tests an sieben Krebspatienten über mehrere Tumortypen hinweg übertraf NeoDisc konkurrierende Werkzeuge wie pTuneos und pVACseq bei der Einordnung immunogener Neoantigene. Die Pipeline erkennt zudem Defekte in der Antigenrepräsentationsmaschinerie und liefert damit Hinweise für die Behandlungsstrategie. Als Singularity-Container für den klinischen Einsatz verpackt, stellt NeoDisc einen bedeutenden Fortschritt im Design personalisierter Krebsimpfstoffe dar.
Detaillierte Zusammenfassung
Personalisierte Krebsimmuntherapie hängt entscheidend davon ab, welche Peptide auf Tumorzellen präsentiert und von den T-Zellen eines Patienten erkannt werden. Bestehende computergestützte Pipelines sind größtenteils auf die Vorhersage von Neoantigenen aus somatischen Mutationen beschränkt und können direkte Massenspektrometrie-Nachweise natürlich präsentierter Peptide nicht integrieren – eine wesentliche Lücke, die NeoDisc schließen soll.
NeoDisc ist ein durchgängiges proteogenomisches Framework, das an der Universität Lausanne und am CHUV entwickelt wurde und Whole-Exome- bzw. Whole-Genome-Sequenzierung, RNA-Sequenzierung sowie massenspektrometrie-basierte Immunpeptidomik (sowohl datenabhängige als auch datenunabhängige Akquisition) kombiniert. Es erstellt patientenspezifische Proteomreferenzen, die Einzelnukleotid-Polymorphismen, somatische Mutationen und nicht-kanonische exprimierte Transkripte berücksichtigen, gegen die immunpeptidomische Daten abgeglichen werden, um natürlich präsentierte antigene Peptide zu bestätigen. Über Neoantigene hinaus identifiziert NeoDisc virale Antigene, tumorassoziierte Antigene und Peptide aus nicht-proteinkodierenden Transkripten.
Im Benchmarking anhand des NCI-Testdatensatzes (15 Proben, 24 bekannte immunogene Peptide) übertraf NeoDiscs Machine-Learning-Algorithmus – trainiert auf Dutzenden von Multiomics-Merkmalen – pTuneos und pVACseq bei der Einreihung immunogener Neoantigene unter die Top-N-Kandidaten pro Patient. Ein ergänzender regelbasierter Algorithmus verarbeitet HLA-II-Neoantigene, virale Antigene und tumorassoziierte Antigene. Angewandt auf Tumoren von sieben Krebspatienten mit unterschiedlichen Indikationen erkannte und priorisierte NeoDisc erfolgreich immunogene tumorspezifische Antigene aus verschiedenen Quellen und unterstützte das Design RNA-basierter und Peptid-basierter Krebsimpfstoffe.
Eine besondere Fähigkeit von NeoDisc ist die Bewertung der Antigen-Präsentationsmaschinerie (APPM). Das System identifiziert somatische Mutationen, Kopienzahlvariationen und Verlust der Heterozygotie an HLA-Loci, die *B2M*, *TAP1*, *TAP2* und HLA-Gene betreffen – Defekte, die Immunevasion verursachen und die antigene Landschaft des Tumors direkt beeinflussen können. Die Integration mehrerer Proben ermöglicht darüber hinaus die Analyse tumoraler Heterogenität und klonaler Evolution.
NeoDisc läuft unter Linux in einem Singularity-Container mit einer durchschnittlichen Laufzeit von ~16 Stunden pro Patientendatensatz bei 100 GB RAM und 24 CPUs. Seine offene, modulare Architektur, klinisch verwertbare Ausgabeberichte und die Fähigkeit zur Integration von Immunpeptidomik machen es zu einem wegweisenden Werkzeug für die translationale Krebsimmunologie und die personalisierte Impfstoffentwicklung – wenngleich seine klinische Verbreitung von der breiten Verfügbarkeit einer MS-Immunpeptidomik-Infrastruktur abhängen wird.
Wichtigste Erkenntnisse
- NeoDisc integrates mass spectrometry immunopeptidomics with genomics/transcriptomics, enabling direct identification of naturally presented tumor antigens.
- NeoDisc's ML algorithm outperformed pTuneos and pVACseq in ranking immunogenic neoantigens across 15 NCI benchmark samples.
- The pipeline identifies antigens from six sources: somatic mutations, viral elements, TSAs, TAAs, HLA-II neoantigens, and noncanonical transcripts.
- NeoDisc detects antigen presentation machinery defects (B2M, TAP1/2, HLA-LOH) that drive immune evasion and shape the tumor antigenic landscape.
- Multi-sample integration reveals tumor heterogeneity and clonal evolution relevant to vaccine target selection.
Methodik
NeoDisc wurde anhand des NCI-Testdatensatzes (15 Patienten, 24 immunogene Peptide) evaluiert und bei sieben Krebspatienten eingesetzt, wobei abgestimmte Keimbahn-Tumor-WES, Tumor-RNAseq sowie DDA/DIA-Massenspektrometrie-Immunopeptidomik verwendet wurden. Vier somatische Variantendetektoren wurden mit Konfidenz-Tiers eingesetzt, und ein ML-Modell, das auf Multiomik-Merkmalen trainiert wurde, priorisierte HLA-I-Neoantigene.
Studienlimitierungen
Die Pipeline erfordert eine massenspektrometrische Immunpeptidomik-Infrastruktur, die in klinischen Umgebungen noch nicht weit verbreitet ist, was eine breite Einführung einschränkt. Die WGS-Integration wurde in dieser Studie nicht implementiert, und die Laufzeit (~16 Stunden) könnte bei dringenden klinischen Entscheidungen eine Einschränkung darstellen. Das Benchmarking wurde an einem begrenzten Datensatz von 24 immunogenen Peptiden aus 15 Proben durchgeführt.
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