Pilzkomplex Inotodiol bekämpft Muskelalterung über mitochondrialen Stoffwechselweg

Sarkopenie – der progressive, altersbedingte Verlust von Skelettmuskelmasse und -kraft – ist eine wesentliche Ursache für Gebrechlichkeit, Behinderung und Sterblichkeit bei älteren Erwachsenen, und dennoch existieren bislang keine zugelassenen pharmakologischen Therapien. Mitochondriale Dysfunktion und intramuskuläre Lipidansammlung gelten heute als zentrale Treiber dieses Verfalls, was die Wiederherstellung der mitochondrialen Homöostase zu einem vorrangigen therapeutischen Ziel macht.

Das Forschungsteam charakterisierte zunächst das Muskelumfeld im Alter mithilfe einer nicht-zielgerichteten Metabolomik von jungen im Vergleich zu gealterten Mausmuskeln, Single-Nucleus-RNA-Sequenzierung öffentlich verfügbarer Datensätze sowie humaner Skelettmuskelhistologie aus der GTEx-Datenbank. Gealterte Muskeln zeigten eine ausgeprägte Suppression der oxidativen Phosphorylierung, eine Herunterregulierung von SIRT3 und PGC-1α, einen reduzierten mitochondrialen DNA-Gehalt, ein beeinträchtigtes mitochondriales Membranpotenzial (JC-1-Assay) sowie erhöhte mitochondriale Superoxidwerte (MitoSOX). Diese Befunde beschrieben die metabolische und mitochondriale Ausgangslage des alternden Muskels und motivierten die Suche nach einer korrigierenden Intervention.

Inotodiol (Ino), ein Lanostantyp-Triterpenoid-Mykosterol, isoliert aus Inonotus obliquus (Chaga-Pilz), wurde als der wichtigste bioaktive Wirkstoff identifiziert, der die zuvor beobachteten muskulären Vorteile des I.-obliquus-Extrakts erklärt. Bei gealterten männlichen Mäusen (24 Monate) führte die orale Ino-Gabe zu einer signifikanten Zunahme der Gastrocnemius- und Tibialis-anterior-Muskelmasse, einer verbesserten Griffstärke und Laufbandleistung, einer größeren Muskelfaser-Querschnittsfläche sowie einer Verschiebung der Fasertyp-Zusammensetzung hin zu oxidativen (Typ-I/IIA-)Fasern. Ino verhinderte zudem die durch Dexamethason induzierte Muskelatrophie bei jüngeren Mäusen, reduzierte die Atrogen-Expression (Atrogin-1, MuRF1) und hemmte die Protein-Ubiquitinierung.

Auf zellulärer und molekularer Ebene förderte Ino die mitochondriale Biogenese und Funktion: Es erhöhte die Kopienzahl mitochondrialer DNA, steigerte die Expression von Komponenten der Elektronentransportkette, stellte das Membranpotenzial wieder her, verbesserte die Sauerstoffverbrauchsrate und ATP-Produktion und reduzierte ROS sowie Lipidansammlungen. In mit Palmitinsäure behandelten Myotuben, die lipotoxischen Stress modellieren, normalisierte Ino die Lipidtröpfchenakkumulation und stellte die Expression von Genen der Lipidoxidation wieder her. Mechanistisch bindet Ino direkt an LXRβ und aktiviert diesen Rezeptor (bestätigt durch Docking- und Koaktivator-Rekrutierungsassays), wodurch dessen Interaktion mit PPARδ gefördert und die Transkription von Sirt3 angetrieben wird. Das erhöhte SIRT3 aktiviert daraufhin PGC-1α durch Deacetylierung und verstärkt so die mitochondriale Biogenese und oxidative Kapazität. Loss-of-Function-Experimente mittels LXRβ- oder SIRT3-Knockdown hoben die Schutzwirkung von Ino vollständig auf und bestätigten die LXRβ→SIRT3→PGC-1α-Achse als essenziellen Signalweg.

Diese Erkenntnisse positionieren Ino als mechanistisch fundierten, multizielgerichteten Therapiekandidaten für Sarkopenie und verwandte metabolische Muskelerkrankungen, mit einem Ursprung aus Naturstoffen, der für die künftige klinische Entwicklung ein günstiges Sicherheitsprofil erwarten lässt.