Pilzverbindung Ergothionein kehrt fettleibigkeitsbedingte männliche Unfruchtbarkeit bei Mäusen um

Adipositas ist ein bekannter Risikofaktor für männliche Infertilität, doch die spezifischen testikulären Stoffwechselmechanismen, die einer beeinträchtigten Spermatogenese zugrunde liegen, sind nach wie vor unzureichend verstanden. Diese Studie hatte zum Ziel, diese Mechanismen zu kartieren und eine natürliche Nahrungsverbindung als korrigierende Intervention zu testen.

In einem Mausmodell mit Hochfettdiät (HFD) über kurze (9 Wochen) und lange (14 Wochen) Fütterungszeiträume beobachteten die Forscher, dass HFD trotz unverändertem Hodengewicht die Spermiendichte um 21,6 % und die Motilität um 44,9 % signifikant reduzierte. Die Architektur der Samenkanälchen verschlechterte sich progressiv, und Marker der Spermatogenese nahmen ab. Eine integrierte nicht-zielgerichtete Metabolomik und RNA-seq des Hodengewebes ergab eine weitreichende Suppression der oxidativen Phosphorylierung, eine Erschöpfung steroidogener Intermediate sowie akkumulativen oxidativen Stress. Unter allen analysierten Metaboliten war Ergothionein (ET) die einzige Verbindung, die zu beiden Zeitpunkten konsistent absank, was es als ernährungssensitiven, hodenintrinsischen Redox-Biomarker auszeichnet.

ET ist eine natürlich vorkommende Thiol-Aminosäure, die vor allem in Pilzen und anderen Nahrungsquellen konzentriert vorkommt. Sie akkumuliert bevorzugt in metabolisch aktiven, oxidativ gestressten Geweben über den OCTN1-Transporter. In dieser Studie kehrte eine orale ET-Supplementierung (100 mg/kg/Tag über 8 Wochen, gleichzeitig mit HFD-Fütterung) den testikulären Schaden deutlich um. Der histologische Score verbesserte sich, die Dicke des Samenkanälchenepithels wurde wiederhergestellt, und spermatogene Marker, darunter TNP1 und γH2AX, normalisierten sich weitgehend. Funktionell reduzierte ET die Lipidperoxidation (TBARS sank um das 1,5-Fache), stellte die Aktivität antioxidativer Enzyme wieder her, erhielt das mitochondriale Membranpotenzial (ΔΨm) und reduzierte die übermäßige mitochondriale Superoxidproduktion in TM3-Leydig-Zellen, die Palmitinsäure ausgesetzt waren.

Mechanistisch reaktivierte ET die kanonische PKA-CREB-StAR-Signalkaskade in Leydig-Zellen – ein Signalweg, der für den Cholesterintransport in die Mitochondrien und die anschließende Androgenbiosynthese entscheidend ist. In vivo stiegen die DHT-Spiegel unter ET-Behandlung um das 1,3-Fache (P < 0,01). In ex-vivo-Kulturen menschlicher Hoden unter oxidativen Bedingungen reduzierte ET fluoreszente oxidative Stressindikatoren um das 2,1-Fache und steigerte die Testosteronfreisetzung um das 1,4-Fache, was eine direkte Validierung am menschlichen Gewebe liefert.

Diese Befunde positionieren die progressive ET-Depletion als Kennzeichen der adipositasbedingten testikulären Dysfunktion und zeigen, dass eine ET-Supplementierung gleichzeitig das mitochondriale Redox-Ungleichgewicht und das steroidogene Versagen adressieren kann. Obwohl die Studie überwiegend präklinischer Natur ist, stärken die ex-vivo-Daten am menschlichen Gewebe die translationale Relevanz. Klinische Studien wären erforderlich, um Dosierung, Sicherheit und Wirksamkeit bei adipösen Männern mit Fertilitätsproblemen zu bestätigen.