Multiomics zeigt: Herzerkrankungen vor Krebs erhöhen das Sterberisiko um 13–33 %

Multimorbidität – das gleichzeitige Leben mit zwei oder mehr chronischen Erkrankungen – ist eine der zentralen gesundheitlichen Herausforderungen einer alternden Bevölkerung. Während kardiometabolische Erkrankungen (CMD, umfassend Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Typ-2-Diabetes) und Krebs einzeln zu den häufigsten Todesursachen weltweit zählen, ist ihr gemeinsames Auftreten sowohl auf klinischer Verlaufsebene als auch auf molekularer Ebene wenig verstanden. Diese Studie der Shanghai Jiao Tong University nutzt eine einzigartig große, mit Multiomics ausgestattete Kohorte, um diese Lücke zu schließen – und zeigt nicht nur, wie häufig diese Erkrankungen gemeinsam auftreten, sondern auch, welche biologischen Signaturen jeden Schritt dieses Verlaufs vorhersagen.

Die Studie schloss 429.555 UK Biobank-Teilnehmer ein (Medianalter 55,9 Jahre, 45,4 % männlich, 94,2 % weiß) und verfolgte sie über einen medianen Zeitraum von 14,5 Jahren. In dieser Zeit entwickelten 64.990 eine CMD, 71.089 entwickelten Krebs, und 15.088 entwickelten beides – sie bildeten die primär untersuchte Multimorbidität-Kohorte. Ein Neun-Zustands-Multizustandsmodell kartierte die Übergänge von Gesundheit über Einzelmorbidität und Multimorbidität bis zum Tod, unter umfassender Berücksichtigung von Demografie, Lebensstil, BMI, Familienanamnese und Medikamenteneinnahme. Der enorme Umfang und die longitudinale Tiefe des Datensatzes machen die Schätzungen der Übergangswahrscheinlichkeiten besonders robust.

Die Sterblichkeitsbelastung durch Multimorbidität ist beträchtlich. Im Vergleich zu gesunden Personen hatten jene mit CMD-Krebs-Multimorbidität eine um 28–33 % höhere Sterbewahrscheinlichkeit und verloren 5,0–5,3 Jahre mittlere Überlebenszeit. Im Vergleich zu Personen mit nur einer Erkrankung wies die Multimorbidität-Gruppe eine um 11–23 % höhere Sterbewahrscheinlichkeit auf und verlor 2,4–3,6 Jahre. Bedeutsam war dabei die Reihenfolge des Krankheitsauftretens: Eine CMD vor Krebs zu entwickeln, war mit einem um 1–2 % höheren absoluten Sterberisiko und einem Verlust von zusätzlich 0,3 Jahren verbunden, verglichen mit der umgekehrten Reihenfolge (alle p < 0,01). In der schwersten Untergruppe – schwere CMD kombiniert mit malignem Tumor – führte die CMD-zuerst-Verlaufsbahn zu einer um 9 % höheren Sterbewahrscheinlichkeit als die Krebs-zuerst-Sequenz, während die Krebs-zuerst-Gruppe eine Sterbewahrscheinlichkeit aufwies, die jener mit nur einer schweren Erkrankung ähnelte.

Subgruppenanalysen nach Krebs- und CMD-Typ ergaben zusätzliche klinische Differenzierungen. Bauchspeicheldrüsenkrebs wies eine direkte Sterbewahrscheinlichkeit von 72 % auf, während Prostatakrebs-Überlebende eine Wahrscheinlichkeit von 18 % hatten, im weiteren Verlauf eine CMD zu entwickeln – höher als bei Brust- oder Hautkrebs-Überlebenden. Krebsarten mit niedriger Überlebensrate führten als Gruppe mit einer um 6 % höheren Wahrscheinlichkeit zu einer anschließenden CMD als solche mit hoher Überlebensrate. Unter den CMD-Subtypen hatten Schlaganfall- und Herzinsuffizienz-Patienten ein höheres direktes Sterberisiko, während die Wahrscheinlichkeit, anschließend Krebs zu entwickeln, bei allen CMD-Subtypen ähnlich war. Ungefähr 5 Jahre nach der Erstdiagnose einer der beiden Erkrankungen wurde ein rascher Anstieg der Multimorbidität-Wahrscheinlichkeit beobachtet, was ein entscheidendes Interventionsfenster markiert.

Für die Multiomics-Komponente wurden genomische (N=375.239), metabolomische (N=234.452) und proteomische (N=44.816) Datensätze mithilfe von Multizustandsmodellen mit FDR-Korrektur analysiert. GDF15 erwies sich als das Protein mit den stärksten positiven Assoziationen über die meisten Krankheitsübergänge hinweg. PRAP1 war stark mit CMD-Morbidität und dem CMD-zu-Krebs-Übergang verbunden, während KLK3 mit Krebsmorbidität und der Entwicklung einer Krebs-zu-CMD-Multimorbidität assoziiert war. Auf metabolomischer Seite zeigten Phospholipide, Triglyzeride und Glykoprotein-Acetyle starke positive Assoziationen über Übergänge hinweg, während Cholesterylester konsistente negative Assoziationen aufwiesen. Proteomik-Scores übertrafen metabolomische und genomische Scores bei der Vorhersage von Krankheitsverläufen und verbesserten die C-Statistik um 0,03–0,14 gegenüber klinischen Basismodellen. Diese Ergebnisse stützen die Proteomik als informativste Einzel-Omics-Ebene für die Verlaufsvorhersage und legen nahe, dass Proteine wie GDF15 als frühzeitige Warnsignale dienen könnten, die sowohl die CMD- als auch die Krebspathogenese überspannen.