mRNA- und LNP-Komponenten erzeugen jeweils unterschiedliche Immunsignale für eine optimale Impfstoffreaktion

Das genaue Verständnis, wie mRNA-Impfstoffe eine starke und langanhaltende Immunität erzeugen, war seit ihrer raschen Entwicklung und Einführung gegen COVID-19 eine offene Frage. Zwar war bekannt, dass Lipid-Nanopartikel eine intrinsische Adjuvans-Aktivität besitzen, doch der immunologische Beitrag der nucleosidmodifizierten mRNA selbst war weitgehend außer Acht gelassen worden, da modifizierte Nukleoside wie Pseudouridin eigens eingeführt wurden, um die angeborene Immunerkennung zu dämpfen. Diese Studie demontiert diese Annahme systematisch und weist jedem Impfstoffbestandteil eine eigenständige biologische Rolle zu.

Das Forschungsteam verwendete eine Kombination aus maßgeschneiderten mRNA-LNP-Impfstoffen, die Influenza-Hämagglutinin (HA) oder SARS-CoV-2-RBD kodieren, sowie den zugelassenen Moderna Spikevax-Impfstoff in Mausmodellen mit konditionalen Knockouts, Reporter-Zelllinien, Photoaktivierungsstudien und hochempfindlichen Zytokin-Assays. Sie stellten fest, dass nucleosidmodifizierte mRNA – selbst nach der Aufreinigung – noch immer eine messbare Typ-I-Interferon-Produktion (IFN-α und IFN-β) auslöst, die etwa 8 Stunden nach der Injektion im drainierenden Lymphknoten, im Serum und an der Injektionsstelle ihren Höhepunkt erreicht. Diese IFN-Antwort verläuft über einen IRF3/IRF7-abhängigen Signalweg, unabhängig von TLR7 oder TLR4.

Entscheidend ist, dass die Blockierung der Interferon-Rezeptor-1-Signalübertragung (IFNAR) – oder die genetische Deletion von IFNAR spezifisch in dendritischen Zellen – die Tfh-Zell- und Keimzentrum-B-Zell-Antworten auf Spikevax und HA mRNA-LNP erheblich beeinträchtigte, nicht jedoch wenn Mäuse mit Proteinantigen gemischt mit leeren LNP immunisiert wurden. Es wurde festgestellt, dass die Typ-I-IFN-Signalübertragung in dendritischen Zellen die Expression der kostimulatorischen Moleküle CD80 und CD86 verstärkt und die Antigen-Präsentation über MHC II verbessert. Die mRNA-Komponente formte auch die funktionelle Qualität der Tfh-Zellen und begünstigte die Entstehung langlebiger Plasmazellen und Gedächtnis-B-Zellen.

Parallel dazu induzierte die LNP-Komponente ein eigenständiges transkriptionelles Programm in dendritischen Zellen, das die Hochregulierung von CD25, dem kostimulatorischen Liganden ICOSL und dem Oxysterol-Rezeptor Ebi2 umfasste – Faktoren, die die Positionierung dendritischer Zellen an der T-B-Grenze im Lymphknoten steuern und die Tfh-Zelldifferenzierung direkt unterstützen. Photoaktivierungsexperimente zeigten, dass die Mehrheit der konventionellen dendritischen Zellen im drainierenden Lymphknoten LNP effizient aufnahm und mRNA in situ translatierte, während nur eine Minderheit Impfstoffmaterial an der Injektionsstelle prozessiert hatte – was den Lymphknoten als primären Ort der Immuninstruktion unterstreicht.

Diese Befunde etablieren ein duales Adjuvans-Modell für mRNA-LNP-Impfstoffe: Die mRNA fungiert als Typ-I-IFN-Induktor, der die Funktion dendritischer Zellen und das Ausmaß der Keimzentrumsreaktion verstärkt, während die LNP die Lokalisation und den kostimulatorischen Phänotyp dendritischer Zellen formt, um die Tfh-Zelldifferenzierung zu erleichtern. Beide Arme kooperieren, sind aber mechanistisch trennbar, was Möglichkeiten für ein rationales Neudesign von mRNA-Impfstoffen eröffnet, bei dem jede Komponente unabhängig voneinander für unterschiedliche Immunziele optimiert werden kann.