Mitochondriales Peptid SHLP6 zeigt vielversprechende Wirkung gegen Neurodegeneration und Alterung

Mitochondrien-abgeleitete Peptide repräsentieren eine aufkommende Forschungsgrenze in der Langlebigkeits- und Neuroprotektionsforschung. Im Gegensatz zu nukleär kodierten Proteinen werden diese kleinen Peptide aus kurzen offenen Leserahmen innerhalb der mitochondrialen DNA translatiert und scheinen direkte Rollen bei der zellulären Stressreaktion, dem Stoffwechsel und dem Altern zu spielen. SHLP6 gehört zu dieser Klasse von Humanin-ähnlichen Peptiden und hat aufgrund seiner vermuteten Schutzwirkungen Aufmerksamkeit auf sich gezogen.

In dieser Studie führten Forscher In-silico-Strukturmodellierungen von SHLP6 mithilfe von PEPstr und Homologiemodellierung durch und erzielten eine stabile vorhergesagte Konformation mit 96,5 % der Reste in Ramachandran-bevorzugten Regionen. Molekulares Docking gegen wichtige apoptotische und langlebigkeitsbezogene Proteine zeigte starke Bindungsaffinitäten – insbesondere zu Caspase-8, Cytochrome C, SIRT1, IGF-1 und dem Insulinrezeptor – was darauf hindeutet, dass SHLP6 sowohl Zelltodwege als auch pro-Langlebigkeitssignale gleichzeitig modulieren könnte.

Molekulardynamiksimulationen bestätigten die strukturelle Stabilität der SHLP6-Zielkomplexe, insbesondere mit SIRT1 und Caspase-8. In einem biologischen Modell zeigten Zebrafischlarven, die mit SHLP6 bei 40 μg/ml behandelt wurden, eine reduzierte Entwicklungstoxizität unter oxidativem Stress, eine erhöhte Aktivität der antioxidativen Enzyme SOD und CAT sowie verbesserte Acetylcholinesterase (AChE)-Werte – ein Marker, der für die kognitive Funktion und die Alzheimer-Krankheit relevant ist. Die Genexpressionsanalyse zeigte eine Hochregulierung von Autophagie-Markern (p62, LC3-III), dem Mitophagie-Regulator PRKN, SIRT1 und dem mitochondrialen Komplexgen NDUFS4, während der Entzündungsmediator TNF-α herunterreguliert und das entzündungshemmende IL-10 erhöht war.

Proteinaggregationstests zeigten eine 10%ige Reduktion der BSA-Aggregation mit SHLP6, was auf potenzielle anti-amyloide Eigenschaften hinweist, die für die Neurodegeneration relevant sind.

Obwohl die Ergebnisse vielversprechend sind, ist diese Studie größtenteils präklinisch und computationell. Eine Validierung in Säugetiermodellen und letztendlich klinische Studien am Menschen sind erforderlich, bevor eine therapeutische Anwendung in Betracht gezogen werden kann.