Mitochondriales Peptid MOTS-c schützt Neugeborenenherzen vor Sauerstofftoxizität

Ergänzender Sauerstoff ist eine lebensrettende Maßnahme für Frühgeborene und kritisch kranke Neugeborene, doch eine längere Exposition gegenüber hohen Sauerstoffkonzentrationen erzeugt schädliche reaktive Sauerstoffspezies (ROS), die das neonatale Herz schädigen können. Trotz der klinischen Bedeutung dieses Problems sind wirksame kardioprotektive Strategien nach wie vor selten, und die molekularen Mechanismen, die der hyperoxischen Herzschädigung zugrunde liegen, sind noch nicht vollständig verstanden.

Diese Studie konzentrierte sich auf MOTS-c, ein 16-Aminosäuren-Peptid, das innerhalb der mitochondrialen ribosomalen RNA kodiert ist und zuvor für seine antioxidativen und stoffwechselregulatorischen Eigenschaften bekannt war. Die Forscher setzten neonatale Mäuse 85% Sauerstoff aus, um die hyperoxischen Bedingungen auf der neonatalen Intensivstation zu modellieren, und setzten die H9C2-Rattenkardiomyozyten-Zelllinie in vitro ebenfalls der Hyperoxie aus. Sie maßen die MOTS-c-Serumspiegel und beurteilten die Herzstruktur und -funktion mittels Histologie, PCR, Western Blot, Immunhistochemie und Immunfluoreszenz.

Die wichtigsten Erkenntnisse zeigten, dass Hyperoxie den zirkulierenden MOTS-c-Spiegel signifikant senkte und gleichzeitig kardiale Hypertrophie, Fibrose und funktionellen Abbau induzierte. Die exogene Verabreichung von MOTS-c stellte die Herzfunktion wieder her und kehrte das pathologische Remodeling um. Mechanistisch gesehen aktivierte Hyperoxie die KEAP1-PGAM5-AIFM1-Achse, um Oxeiptose auszulösen – eine eigenständige, ROS-spezifische Form des programmierten Zelltods. Es wurde festgestellt, dass MOTS-c direkt mit KEAP1 interagiert, dessen Assoziation mit PGAM5 stabilisiert und dadurch verhindert, dass AIFM1 in den Zellkern transloziert, um den Zelltod auszuführen. Entscheidend ist, dass die Überexpression von KEAP1 die schützenden Wirkungen von MOTS-c aufhob, was KEAP1 als wesentliches molekulares Ziel bestätigt.

Diese Erkenntnisse sind bedeutsam, weil sie die Oxeiptose als einen bisher unbekannten Mechanismus der neonatalen Herzschädigung identifizieren und MOTS-c als therapeutisches Kandidaten-Peptid positionieren. Die Studie ergänzt zudem die wachsenden Belege dafür, dass von Mitochondrien abgeleitete Peptide unter Stressbedingungen eine aktive Rolle beim Organschutz spielen.

Wichtige Vorbehalte umfassen den präklinischen Charakter der Arbeit, die Abhängigkeit von einem Nagetiermodell und einer Zelllinie anstelle primärer humaner Kardiomyozyten sowie das Fehlen pharmakokinetischer oder Sicherheitsdaten, die vor einer klinischen Übertragung erforderlich wären.