Mitochondriale Gesundheit in Synapsen treibt altersbedingten kognitiven Abbau bei Mäusen voran

Kognitive Flexibilität – die Fähigkeit, Wissen zu aktualisieren und das Verhalten anzupassen, wenn sich die Umstände ändern – nimmt bei Nagetieren, Primaten und Menschen mit zunehmendem Alter ab. Die genauen zellulären Mechanismen hinter diesem Rückgang blieben bislang schwer fassbar, doch eine neue Studie an alternden Mäusen liefert einen bemerkenswerten Hinweis: Präsynaptische Mitochondrien scheinen dabei eine zentrale Rolle zu spielen.

Forscher testeten zwei Stämme von Black-6-Mäusen in einer Aufmerksamkeits-Set-Shifting-Aufgabe, bei der die Tiere zunächst eine Regel zum Erhalt von Futterbelohnungen erlernen mussten, um diese anschließend aufzugeben und eine völlig andere Regel anzuwenden. Ein Stamm zeigte einen deutlichen altersbedingten Leistungsrückgang, der andere erwies sich als widerstandsfähiger, wobei nur einige ältere Individuen Schwierigkeiten hatten. Die Wissenschaftler konzentrierten sich auf diesen widerstandsfähigen Stamm, um herauszufinden, was leistungsstarke von leistungsschwachen älteren Tieren unterschied.

Überraschenderweise hatten viele strukturelle Hirnveränderungen, die mit dem Altern assoziiert werden – der Verlust kleiner Dendriten sowie Astrozytenveränderungen an Synapsen – keinen wesentlichen Zusammenhang mit der Aufgabenleistung. Entscheidend war hingegen die Häufigkeit mitochondrialer Proteine an präsynaptischen Stellen innerhalb größerer Axon-Dornen-Schnittstellen. Ältere Mäuse mit der stärksten kognitiven Einschränkung wiesen eine höhere Konzentration dieser mitochondrialen Proteine an Synapsen auf, was auf eine beeinträchtigte mitochondriale Regulation am Ort der neuronalen Kommunikation hindeutet.

Eine zentrale Erkenntnis aus der Proteomik- und Genexpressionsanalyse lautet, dass die biologischen Signalwege, die individuelle Unterschiede in der kognitiven Flexibilität steuern, weitgehend von standardmäßigen Alterungsprozessen getrennt sind. Das bedeutet, dass das chronologische Alter allein den kognitiven Abbau nicht bestimmt – andere, davon unabhängige Mechanismen sind beteiligt. Eine bessere mTOR-Signalübertragung sowie eine verbesserte Clearance von Amyloidproteinen waren jeweils mit einer stärkeren kognitiven Leistungsfähigkeit verbunden. Auch die Reduktion von oxidativem Stress schien die Ergebnisse zu verbessern.

Die Studie ist durch ihre geringe Stichprobengröße und ihr auf Tiere beschränktes Design limitiert, eröffnet jedoch vielversprechende Ansätze für mitochondriengerichtete Interventionen, die darauf abzielen, die kognitive Flexibilität beim alternden Menschen zu erhalten.