Metformin könnte die Empfindlichkeit gegenüber PARP-Inhibitoren bei PTEN-defizientem Prostatakrebs wiederherstellen, indem es den NADP+-Spiegel zurücksetzt

Prostatakrebs ist eine der häufigsten krebsbedingten Erkrankungen bei Männern. PARP-Inhibitoren (PARPi) wie Olaparib helfen nur einer Minderheit der kastrationsresistenten Patienten, vor allem solchen mit Mutationen in BRCA1/2 oder verwandten Reparaturgenen. Etwa die Hälfte der metastasierten kastrationsresistenten Fälle verliert den Tumorsuppressor PTEN. Biologisch müsste dies die Tumoren eigentlich anfällig für PARPi machen. Dennoch haben klinische Studien mit PARPi allein das Überleben in dieser Gruppe nicht verbessert. Diese Studie geht der Frage nach, warum das so ist und ob ein weit verbreitetes, kostengünstiges Medikament Abhilfe schaffen kann.

Die Forschenden analysierten zunächst eine retrospektive Kohorte von 461 Männern mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs und bestätigten Defekten in Genen der DNA-Schadensreparatur. Alle wurden zwischen 2017 und 2024 an vier chinesischen Universitätskliniken (Tertiärzentren) mit Olaparib behandelt. Primärer Endpunkt war das PSA50-Ansprechen (ein PSA-Abfall von mindestens 50 %); sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Anschließend führten sie Zellexperimente in PTEN-defizienten (PC3, LNCaP) und PTEN-positiven (DU145, 22Rv1) Zelllinien durch, mit Assays zu Viabilität, Koloniebildung, DNA-Schäden (Comet-Assay), Apoptose und 3D-Sphäroiden. Außerdem maßen sie NAD+/NADP+, ROS, den intrazellulären pH-Wert und die NHE1-Aktivität, führten RNA-seq an Zellen mit PTEN-Knockdown durch und konzipierten Xenograft-Studien an Mäusen mit dem PARPi Mefuparib und Metformin.

In der Kohorte erreichten 63,6 % der Patienten ein PSA50-Ansprechen. Patienten mit PTEN-Mutation, die zusätzlich Metformin einnahmen, hatten eine Ansprechrate von 97,8 % (44/45), gegenüber 60,6 % in den Kontrollen. Bei Patienten mit PTEN-Wildtyp veränderte Metformin das Ansprechen nicht (57,1 % vs. 61,2 %). Bei den 279 Patienten mit Überlebens-Follow-up hatte die Gruppe mit PTEN-Mutation plus Metformin ein längeres PFS (12,9 vs. 9,5 Monate) und OS (26,9 vs. 24,2 Monate). Multivariate Modelle identifizierten diese Kombination als unabhängigen günstigen Prädiktor. Im Labor wurden PTEN-defiziente PC3-Zellen in laktatreichem oder saurem Medium (pH 6,5) etwa dreifach weniger empfindlich gegenüber PARPi, mit weniger DNA-Schäden und weniger Apoptose. PTEN-positive Zellen blieben unbeeinflusst. Metformin allein bewirkte unter normalen Bedingungen nichts, hob die Resistenz aber unter sauren, laktatreichen Bedingungen ausschließlich in PTEN-defizienten Zellen auf.

Der vorgeschlagene Mechanismus stammt aus dem Abstract; der vorliegende Volltext bricht vor diesen Ergebnissen ab. In PTEN-defizienten Zellen aktiviert Laktat die NHE1/PKC/NOX1-Achse und hält erhöhtes NADP+ aufrecht. NADP+ konkurriert mit PARPi bei der Bildung von PARPi-PARP-DNA-Komplexen, was zur Resistenz führt. Metformin erhöht NADP+ weiter, was nach Angaben der Autoren die Struktur von PARP über einen allosterischen Effekt verändert und die Wirksamkeit des Medikaments wiederherstellt. Das Team entwickelte und validierte außerdem Machine-Learning-Modelle (11 Algorithmen, 11 Prädiktoren, SHAP-Interpretation) zur Vorhersage des PSA50-Ansprechens, die als Streamlit-Webtool bereitgestellt wurden.

Falls sich dies bestätigt, könnte Metformin eine kostengünstige Möglichkeit sein, den Einsatz von PARPi bei PTEN-defizientem Prostatakrebs auszuweiten. Dabei sind mehrere Einschränkungen zu beachten. Die Daten sind retrospektiv, die Gruppe mit Metformin plus PTEN-Mutation ist klein, und die Arbeit stützt sich überwiegend auf Zelllinien. Der vorliegende Text enthält zudem interne Unstimmigkeiten bei Gruppengrößen und statistischen Formulierungen, und die mechanistischen, tierexperimentellen und Machine-Learning-Ergebnisse konnten anhand des verfügbaren Textes nicht im Detail überprüft werden.