Mentaler Stress senkt FGF21 bei Gesunden, lässt es jedoch bei Mitochondrienerkrankungen ansteigen

FGF21 ist ein Stoffwechselhormon, das vor allem als Biomarker für Fasten und mitochondriale oxidative Phosphorylierung (OxPhos)-Defekte bekannt ist. Zirkulierendes FGF21 ist bei mitochondrialen Erkrankungen (MitoD) und in Tiermodellen mit chronischem Stress chronisch erhöht – ob akuter psychosozialer Stress jedoch ohne körperliche Belastung FGF21 beim Menschen akut reguliert, war bislang unbekannt. Diese Studie schließt diese Lücke mithilfe eines streng kontrollierten experimentellen Designs.

Die MiSBIE-Studie (Mitochondrial Stress, Brain Imaging and Epigenetics) schloss 70 gesunde Kontrollpersonen und 40 MitoD-Patienten ein (15 mit großen mtDNA-Deletionen; 25 mit der Variante m.3243A>G, darunter 5 mit MELAS). Alle Teilnehmer absolvierten gegen 13 Uhr nach einem standardisierten Mittagessen einen modifizierten Trier Social Stress Test (TSST) – eine fünfminütige Aufgabe, bei der die Teilnehmer vor Publikum sprechen mussten. Das Serum-FGF21 wurde an 8 Zeitpunkten von −5 bis +120 Minuten nach Stressbeginn gemessen, begleitet von Cortisol, Cortison, DHEA, Testosteron, Norepinephrin, Epinephrin, Dopamin und Serotonin.

Die wichtigste Erkenntnis ist eine ausgeprägte bidirektionale FGF21-Reaktion auf akuten psychosozialen Stress. Bei gesunden Kontrollpersonen sank FGF21 innerhalb von 20 Minuten im Durchschnitt um 20 % (Δ −13 pg/mL, Effektgröße g=0,75) und erholte sich bis 90 Minuten wieder. Bei MitoD-Patienten stieg FGF21 um 32 % (Δ +181 pg/mL, g=1,17) und erreichte nach 90 Minuten seinen Höchstwert. Diese Divergenz zeigte sich in allen MitoD-Untergruppen und wurde in gemischten Effektmodellen durch den OxPhos-Status moderiert. Bedeutsam ist, dass stress-induzierte FGF21-Spitzenwerte stärker mit dem klinischen Schweregrad der Erkrankung korrelierten (|rs|=0,66–0,71) als nüchterne FGF21-Werte, was darauf hindeutet, dass stressinduzierte FGF21-Veränderungen klinisch relevante Informationen liefern, die über Ausgangsmessungen hinausgehen.

Neuroendokrine Ko-Aktivierungsmuster unterschieden die Gruppen weiter. Kontrollpersonen zeigten schwache oder negative Korrelationen zwischen FGF21 und Cortisol/Cortison, während MitoD-Patienten moderate bis starke positive Korrelationen aufwiesen. Dopamin und Serotonin korrelierten bei MitoD-Patienten negativ mit FGF21, nicht jedoch bei Kontrollpersonen. Bemerkenswert ist, dass 30 % der gesunden Kontrollpersonen eine positive FGF21-Reaktivität zeigten, die dem MitoD-Muster ähnelte; diese Personen wiesen stärkere Cortisolantworten, niedrigere Testosteronspiegel und einen höheren Körperfettanteil auf – was darauf hindeutet, dass metabolische Risikofaktoren die FGF21-Stressreaktion auch bei gesunden Menschen modulieren.

Chronisch erhöhte psychosoziale Belastung war ebenfalls mit höheren FGF21-Werten verbunden, insbesondere bei MitoD-Patienten. Einsamkeit, Arbeitsstress und geringe Partnerschaftszufriedenheit korrelierten positiv mit FGF21, während Handlungskompetenz im Umfeld und soziale Unterstützung negativ korrelierten. Diese Befunde wurden an 51.818 UK-Biobank-Teilnehmern validiert: Trennung/Scheidung (P=4,3×10⁻⁷), finanzielle Schwierigkeiten (P=6,5×10⁻¹¹) und geringe soziale/freizeitliche Aktivität (P=2,7×10⁻¹³) sagten FGF21-Spiegel nach Adjustierung für Alter, Geschlecht und BMI unabhängig voneinander voraus. Die Autoren schlagen vor, dass gesunde Mitochondrien die metabolischen Kosten von Stress abpuffern (was eine FGF21-Suppression ermöglicht), während eine gestörte OxPhos eine kompensatorische FGF21-Hochregulierung erfordert, um den Energiebedarf zu decken – und rahmen FGF21 damit als psychometabolisches Signal und mentales Stresshormon neu, das durch die mitochondriale Gesundheit reguliert wird.