Menin-Inhibitoren zeigen in mehreren Studien starke Ansprechraten bei rezidivierter akuter Leukämie
Daten vom ASH 2024 zeigen, dass Menin-Inhibitoren als Monotherapie und in Kombination Ansprechraten von bis zu 89 % bei rezidivierter akuter Leukämie erzielen.
Zusammenfassung
Auf der ASH-Jahrestagung 2024 präsentierten neun klinische Studien zu Menin-Inhibitoren – darunter revumenib, bleximenib, enzomenib, BN-104 und ziftomenib – Ergebnisse für rezidivierte oder refraktäre akute Leukämien. Diese Wirkstoffe blockieren die KMT2A-Menin-Protein-Interaktion, hemmen dadurch die Blastenproliferation und fördern die Differenzierung bei Leukämien, die durch KMT2A-Rearrangements, NPM1-Mutationen oder NUP98-Rearrangements angetrieben werden. Die ORRs unter Monotherapie lagen zwischen 48% und 89%, während Kombinationsregimes aus Menin-Inhibitoren mit venetoclax, azacitidine oder FLT3-Inhibitoren die ORRs in einigen Kohorten auf über 80% steigerten. Zu den wichtigsten Sicherheitsbedenken zählen Differenzierungssyndrom und QTc-Verlängerung, wobei der Schweregrad je nach Wirkstoff variierte. Diese Ergebnisse unterstreichen insgesamt, dass die Menin-Inhibition als therapeutische Strategie bei hämatologischen Malignitäten rasch an Reife gewinnt.
Detaillierte Zusammenfassung
Menin-Inhibitoren zählen zu den folgenreichsten Fortschritten in der Therapie akuter Leukämien der letzten Jahre. Sie zielen auf die Protein-Protein-Interaktion zwischen Menin und KMT2A (MLL1), um den HOXA-Gencluster und MEIS1 zu supprimieren, die die leukämische Proliferation antreiben. Die FDA-Zulassung von Revumenib für KMT2A-rearrangierte rezidivierte/refraktäre akute Leukämien lieferte den Machbarkeitsnachweis; das ASH Annual Meeting 2024 bot ein umfassendes Update zu fünf Monotherapie- und vier Kombinationstherapie-Studien über mehrere Wirkstoffe hinweg.
In Monotherapie-Settings erzielte Revumenib (NCT04065399, n=116 KMT2Ar-Patienten) eine ORR von 64 % bei einer CR+CRh-Rate von 23 %; 61 % der CR+CRh-Responder erreichten MRD-Negativität. Eine separate australische Studie (ACTRN12621000439842) untersuchte Revumenib bei AML-Patienten mit MRD oder oligoblastischem Rezidiv und stellte bei NPM1-mutierten Patienten eine MRD-Negativitätsrate von 36 % fest. Bleximenib (NCT04811560, n=146) etablierte seine empfohlene Phase-2-Dosis; die ORR erreichte beim Dosisniveau von 150 mg BID einen Wert von 55 %, ohne dass eine QTc-Verlängerung beobachtet wurde, wenngleich zwei tödliche Differenzierungssyndrom-Ereignisse berichtet wurden. Enzomenib (NCT04988555, n=81) erzielte eine ORR von 57 % ohne therapiebezogene QTc-Verlängerung oder DS-bedingte Todesfälle und bewirkte bemerkenswert eine CR bei einem Patienten mit CALM-AF10-Fusion, was die potenzielle Zielpopulation erweitert. BN-104 (NCT06052813), ein neuerer Wirkstoff, zeigte in seiner Dosiseskalationsphase eine auffallend hohe ORR von 89 % ohne Differenzierungssyndrom Grad ≥3 oder QTc-Verlängerung.
Kombinationsstrategien erzielten noch höhere Ansprechraten, indem Menin-Inhibitoren mit BCL2-Inhibitoren (Venetoclax), hypomethylierenden Substanzen oder FLT3-Inhibitoren kombiniert wurden – allesamt gestützt durch präklinische Synergiedaten. Revumenib plus orales Decitabin/Cedazuridin (ASTX727) und Venetoclax (NCT05360160, n=33) erbrachte eine ORR von 82 %, darunter 100 % bei NUP98-rearrangierten Patienten, wenngleich eine QTc-Verlängerung aller Grade mit 64 % ausgeprägt war. Ziftomenib in Kombination mit Venetoclax und Azacitidin (NCT05735184, n=54) über drei Dosisstufen zeigte ORRs von 47–53 % ohne QTc-Verlängerung und mit niedriggradigem Differenzierungssyndrom. Eine Kombination aus Revumenib und Quizartinib (FLT3-Inhibitor) bei FLT3-mutierter AML (NCT05453903) sowie Studien zu Bleximenib plus Venetoclax/Azacitidin unterstützten den Kombinationsansatz weiter, bei handhabbaren Sicherheitsprofilen.
Wesentliche Sicherheitssignale über alle Studien hinweg umfassen das Differenzierungssyndrom (alle Grade: 9–27 %), QTc-Verlängerungen (bei Bleximenib und Enzomenib weitgehend ausbleibend, bei Revumenib-Kombinationen jedoch bedeutsam) sowie Zytopenien. Die unterschiedlichen Toxizitätsprofile weisen auf pharmakologisch relevante Unterschiede zwischen den Wirkstoffen hin, die die Patientenselektion beeinflussen könnten. Die meisten Studien schlossen intensiv vorbehandelte Patienten ein (Median 2–3 Vortherapielinien), was die Ansprechraten besonders bemerkenswert macht.
Diese Befunde positionieren Menin-Inhibitoren in ihrer Gesamtheit als Eckpfeiler der künftigen Behandlung akuter Leukämien, wobei Kombinationsregimes voraussichtlich die Protokolle der nächsten Generation für die Erstlinien- und Salvagetherapie definieren werden. Laufende Phase-2- und Phase-3-Studien werden entscheidend sein, um die Dauerhaftigkeit der Ansprechen zu bestätigen und die Sequenzierung mit der Transplantation zu optimieren.
Wichtigste Erkenntnisse
- Revumenib monotherapy achieved 64% ORR in KMT2Ar relapsed/refractory acute leukemia; 61% of CR+CRh responders were MRD-negative.
- BN-104 monotherapy showed 89% ORR in early dose-escalation with no grade ≥3 differentiation syndrome or QTc prolongation.
- Revumenib plus venetoclax and oral decitabine achieved 82% ORR, including 100% in NUP98-rearranged AML patients.
- Bleximenib and enzomenib showed no QTc prolongation, differentiating their safety profiles from revumenib-based regimens.
- Combination of menin inhibitors with venetoclax/azacitidine or FLT3 inhibitors demonstrated synergistic activity across multiple trials.
Methodik
Dies ist ein Korrespondenz-/Übersichtsartikel, der Daten aus neun klinischen Studien (Phasen 1–2) zusammenfasst, die auf dem ASH Annual Meeting 2024 präsentiert wurden. Die Daten wurden aus öffentlich zugänglichen Präsentationen und Postern gesammelt, die Pharmaunternehmen auf dem Meeting veröffentlichten, mit einem Erfassungsschluss vom 1. März 2025. In die Studien wurden erwachsene und pädiatrische Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter Leukämie und Menin-sensitiven genetischen Alterationen eingeschlossen.
Studienlimitierungen
Alle berichteten Studien befinden sich in frühen Phasen (1–2) mit kleinen Stichprobengrößen und kurzen Nachbeobachtungszeiträumen, was die Beurteilung der Ansprechdauer und des Überlebensvorteils einschränkt. Die Definitionen der Ansprechraten variierten zwischen den Studien, was studienübergreifende Vergleiche erschwert. Die stark vorbehandelten Patientenpopulationen spiegeln möglicherweise nicht die Ergebnisse in früheren Therapielinien wider.
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