MASLD-Behandlung tritt mit zwei zugelassenen Medikamenten und einer robusten Pipeline in eine neue Ära ein

MASLD stellt eine weltweite Epidemie dar und betrifft etwa ein Drittel aller Erwachsenen weltweit. Das Spektrum reicht von einfacher hepatischer Steatose über Steatohepatitis (MASH), fortgeschrittene Fibrose und Zirrhose bis hin zum hepatozellulären Karzinom. Das Fibrosestadium ist der wichtigste Prädiktor für leberbezogene Outcomes, während kardiovaskuläre Erkrankungen für etwa 40 % der Todesfälle in dieser Population verantwortlich sind – was den systemisch-metabolischen Charakter der Erkrankung unterstreicht. Lebensstiländerungen mit einem Gewichtsverlust von ≥10 % können bei einem bedeutenden Anteil der Patienten eine Fibroseregresssion bewirken, doch wird ein dauerhafter Erfolg in der realen Versorgungspraxis bei weniger als 15 % erreicht – eine dringende Lücke, die durch Pharmakotherapie geschlossen werden muss.

Die folgenreichste Entwicklung ist Resmetirom, ein leberspezifischer Schilddrüsenhormonrezeptor-β (THR-β)-Agonist, der im März 2024 von der FDA zugelassen wurde. In der pivotalen Phase-3-Studie MAESTRO-NASH (F1B–F3 MASH) erreichte Resmetirom 100 mg täglich eine MASH-Auflösung ohne Fibroseverschlechterung bei 29,9 % gegenüber 9,7 % unter Placebo sowie eine Fibroseverbesserung um ≥1 Stadium bei 25,9 % gegenüber 14,2 %. Das Medikament senkte außerdem LDL-Cholesterin um etwa 15–20 mg/dL und lieferte damit einen additiven kardiovaskulären Nutzen. Sekundäranalysen zeigten deutlich bessere Outcomes bei Patienten mit gleichzeitigem Gewichtsverlust von ≥5 %, was das Prinzip der Synergiewirkung aus Lebensstil und Pharmakotherapie bestätigt.

Semaglutid 2,4 mg wöchentlich (GLP-1-Rezeptoragonist) erhielt 2025 die Zulassung, nachdem die ESSENCE-Studie eine MASH-Auflösung bei 62,9 % gegenüber 34,3 % unter Placebo sowie eine Fibroseverbesserung bei 36,8 % gegenüber 22,4 % bei einem mittleren Gewichtsverlust von 10,5 % gezeigt hatte. Tirzepatid (dualer GLP-1/GIP-Agonist) erzielte in Phase 2b noch höhere histologische Ansprechraten (MASH-Auflösung: 44 %–62 % über alle Dosierungen gegenüber 10 % Placebo; Fibroseverbesserung: ~51 %–55 %), mit einem Gewichtsverlust von bis zu 17 % bei der 15 mg-Dosierung; die Phase 3 wird derzeit rekrutiert. Efruxifermin (FGF21-Analogon) zeigte nach 96 Wochen eine Fibroseverbesserung von 49 % bei F2–F3 MASH sowie eine bemerkenswerte Verbesserung von 29 % selbst bei kompensierter Zirrhose (F4) – einer historisch schwer zu behandelnden Population.

Unter den Nicht-Incretin-Wirkstoffen reduzierte Lanifibranor (pan-PPAR-Agonist) intrahepatische Triglyzeride um ~50 % und verbesserte die Insulinsensitivität in mehreren Geweben; Biomarker-Analysen identifizierten prädiktive Signaturen, die eine Präzisionsverordnung ermöglichen könnten. Denifanstat (FASN-Inhibitor) erreichte eine NAS-Verbesserung um ≥2 Punkte bei 38 % gegenüber 16 % unter Placebo sowie eine Fibroseverbesserung um ≥1 Stadium bei 41 % gegenüber 18 %, mit einem akzeptablen Verträglichkeitsprofil einschließlich leichtem trockenem Auge und Alopezie. Die neuartigen dualen Agonisten Pemvidutid (GLP-1/Glukagon) und Survodutid (GLP-1/Glukagon) zeigten ebenfalls starke frühe histologische Signale. Aktualisierte AASLD- und EASL-Leitlinien empfehlen nun Pharmakotherapie bei bioptisch gesichertem oder hochwahrscheinlichem F2–F3 MASH, mit Priorisierung einer komorbiditätsgeleiteten Wirkstoffauswahl und Integration in die Lebensstilintervention.

Trotz transformativer Fortschritte bestehen weiterhin kritische Herausforderungen. Die meisten Studien verwendeten histologische 52-Wochen-Endpunkte als Surrogatmarker; Langzeit-Outcome-Studien, die eine Reduktion von Zirrhose, Leberversagen und Mortalität belegen, stehen noch aus. Nicht-invasive Biomarker (MRI-PDFF, Lebersteifigkeit, Serumpanels) müssen validiert werden, um wiederholte Leberbiopsien zu ersetzen. Kombinationsregime, die komplementäre Mechanismen nutzen, werden untersucht, erfordern jedoch eine sorgfältige Sicherheitsevaluation. Fragen des Zugangs, der Kosten und der gesundheitlichen Chancengleichheit – insbesondere für ressourcenschwache Bevölkerungsgruppen – müssen adressiert werden, da diese Therapien Einzug in die klinische Praxis halten.