Makrophagen-Protein Trem2 schützt alternde Blutgefäße über einen IL-13-Stoffwechselweg

Vaskuläre Alterung treibt arterielle Steifigkeit, Remodellierung und letztlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen voran, doch die zellulären und molekularen Mechanismen sind noch nicht vollständig verstanden. Makrophagen, die in Gefäßwänden ansässig sind, werden mit dem Alter seneszent und können je nach Aktivierungszustand und Signalkontext entweder vaskuläre Pathologien fördern oder begrenzen. Diese Studie untersuchte die Rolle des myeloischen Rezeptors Trem2 in diesem Prozess anhand von Maus-Alterungsmodellen und mechanistischer Zellbiologie.

RNA-Sequenzierung von Aortengewebe 24 Monate alter im Vergleich zu 2 Monate alten Wildtyp-Mäusen identifizierte Trem2 als eines der am stärksten hochregulierten Gene in gealterten Gefäßen, wobei die Expression durch durchflusszytometrisch sortierte qPCR auf Makrophagen beschränkt war. Die Immunhistochemie bestätigte erhöhtes Trem2-Protein in gealterten Aortenschnitten, und ein Modell der Angiotensin-II-induzierten vaskulären Remodellierung zeigte ebenfalls erhöhtes Trem2, was darauf hindeutet, dass der Rezeptor allgemein auf vaskulären Stress reagiert.

Um die funktionelle Bedeutung zu testen, erzeugten die Forschenden makrophagenspezifische Trem2-Knockout (T2-cKO)-Mäuse und alterten diese bis zu einem Alter von 24 Monaten. T2-cKO-Mäuse zeigten eine deutlich erhöhte Pulswellengeschwindigkeit (PWV), was auf eine stärkere arterielle Steifigkeit hindeutet. Ex-vivo-Aortenring-Assays zeigten eine beeinträchtigte Phenylephrin-induzierte Kontraktion sowie eine abgeschwächte Relaxation auf sowohl endothelabhängige (Acetylcholin) als auch endothelunabhängige (Natriumnitroprussid) Reize. Histologisch wiesen T2-cKO-Aorten dickere Mediaschichten, übermäßige Kollagenablagerung, fragmentierte Elastinfasern und erhöhtes MMP9 auf. Kontraktile Marker wie α-SMA und SM22α waren herunterreguliert, während synthetische/remodellierungsbezogene Marker (Kollagen I, Kollagen III, MMP-2) hochreguliert waren, was auf eine Phänotypumschaltung der glatten Gefäßmuskelzellen (VSMCs) in Richtung eines profibrotischen Zustands hindeutet. Transkriptomprofilierung und funktionelle Assays zeigten zudem eine verstärkte vaskuläre Entzündung und oxidativen Stress in T2-cKO-Aorten.

Mechanistisch war der neuartigste Befund der Studie, dass IL-13, das von seneszenten Makrophagen sezerniert wird, als direkter Ligand für Trem2 wirkt – ein nicht-klassischer Rezeptor für dieses Zytokin. Die IL-13/Trem2-Bindung aktivierte die Syk-Kinase, die den Transkriptionsfaktor Sp1 phosphorylierte und aktivierte, um SLC25A51, einen mitochondrialen NAD⁺-Transporter, hochzuregulieren. Die erhöhte NAD⁺-Verfügbarkeit in den Mitochondrien programmierte den Makrophagenstoffwechsel in Richtung einer erhöhten Alpha-Ketoglutarat (α-KG)-Produktion um. Sezerniertes α-KG wirkte anschließend parakrin auf VSMCs, um deren kontraktilen Phänotyp aufrechtzuerhalten und die pathologische Remodellierung zu begrenzen. Entscheidend war, dass eine In-vivo-α-KG-Supplementierung bei gealterten T2-cKO-Mäusen arterielle Steifigkeit, vaskuläre Reaktivität und histologische Alterungsmarker wiederherstellte, was die funktionelle Bedeutung dieses Signalwegs bestätigte.

Diese Erkenntnisse positionieren die IL-13/Trem2/α-KG-Achse als endogenen gefäßschützenden Mechanismus, der nachlässt, wenn Trem2 fehlt. Die Arbeit eröffnet die Möglichkeit, dass eine Steigerung der Trem2-Aktivität oder die Gabe von α-KG therapeutische Strategien für altersbedingte Gefäßerkrankungen darstellen könnten. Die Studie wurde jedoch ausschließlich an männlichen Mäusen durchgeführt, und die Übertragung auf die vaskuläre Biologie des Menschen erfordert weitere Validierung.