Maschinelles Lernen identifiziert sechs gemeinsame Alterungsgene, die die Alzheimer-Krankheit und Osteoporose miteinander verbinden
Ein Screening mit 130 Machine-Learning-Modellen sowie Zellexperimente identifizieren sechs Alterungsgene, die der Alzheimer-Krankheit und der Osteoporose gemeinsam sind, und weisen auf eine gemeinsame Biologie hin.
Zusammenfassung
Die Alzheimer-Krankheit und die Osteoporose werden mit dem Alter deutlich häufiger und haben gemeinsame Risikofaktoren wie weibliches Geschlecht, Genetik und Lebensstil. Die gemeinsame Biologie ist jedoch kaum verstanden. Forschende kombinierten öffentlich verfügbare Genexpressionsdatensätze beider Erkrankungen mit einer Liste von mehr als 2.000 bekannten alterungsassoziierten Genen. Sie fanden 228 Alterungsgene, die bei beiden Erkrankungen verändert sind. Ein Screening mit 130 Machine-Learning-Modellen grenzte diese auf sechs ein: *EGR1*, *NFKBIA*, *UQCRC2*, *RB1*, *CREBBP* und *NDUFV1*. Die Gene stehen im Zusammenhang mit zellulärer Seneszenz, Entzündung, mitochondrialer Energiegewinnung und Zellzykluskontrolle. In Zellen aus dem Gehirn von Mäusen und in Knochenvorläuferzellen, die künstlich mit D-Galactose gealtert wurden, veränderten sich in den Gehirnzellen alle sechs Gene und in den Knochenzellen vier. Es handelt sich um eine explorative computergestützte Studie und nicht um einen klinischen Test. Sie weist jedoch auf gemeinsame Alterungsprozesse hin, die möglicherweise gemeinsam gezielt behandelt werden könnten.
Detaillierte Zusammenfassung
Die Alzheimer-Krankheit (AD) und die Osteoporose (OP) sind beides Erkrankungen des höheren Lebensalters. Die Inzidenz von AD verdoppelt sich nach dem 65. Lebensjahr alle fünf Jahre, und fast die Hälfte der Menschen ab 85 Jahren ist betroffen. Die Prävalenz von OP wird sich Prognosen zufolge zwischen 2010 und 2040 verdoppeln. Frühere Arbeiten verbinden beide Erkrankungen über die Stimulation von Osteoklasten durch Amyloid-beta, den Rückgang des knochenbürtigen Osteocalcins, eine gestörte Wnt/β-Catenin-Signalübertragung und gemeinsame entzündungsfördernde Zytokine wie TNF-α und IL-6. Die gemeinsamen alterungsbezogenen molekularen Treiber wurden jedoch bislang nicht auf Systemebene kartiert.
Die Autoren kombinierten vier öffentliche GEO-Microarray-Datensätze mit 2.285 kuratierten alterungsbezogenen Genen aus den Human Ageing Genomic Resources und GeneCards. Die AD-Kohorten waren GSE132903 (97 Fälle, 98 Kontrollen) und GSE5281 (87 Fälle, 74 Kontrollen). Die OP-Kohorten waren GSE35958 (5 Fälle, 4 Kontrollen) und GSE7158 (12 Fälle, 14 Kontrollen). Jeder Datensatz wurde separat mit limma analysiert (adjustierter P-Wert < 0,05, absoluter log2-Fold-Change > 0,585), statt die Daten zusammenzuführen, und die Ergebnisse wurden anschließend geschnitten. Die gewichtete Genkoexpressions-Netzwerkanalyse (WGCNA) identifizierte krankheitsassoziierte Genmodule.
Die Analyse fand 5.889 AD-bezogene und 2.348 OP-bezogene differenziell exprimierte Gene, von denen 725 gemeinsam waren. WGCNA identifizierte ein braunes Modul, das positiv mit AD korrelierte (r = 0,57, P = 5 × 10⁻¹⁵; 1.576 Gene), und ein rotes Modul, das negativ mit OP korrelierte (r = −0,50, P = 0,01; 711 Gene). Die Integration mit den Ergebnissen der differenziellen Expression ergab 1.660 gemeinsame Gene; nach dem Abgleich mit Alterungsgenen blieben 228 übrig. Diese waren angereichert für die Signalwege PI3K-Akt, Regulation der Langlebigkeit, zelluläre Seneszenz, FoxO, p53, TNF und Apoptose. Das Protein-Interaktionsnetzwerk hob 30 Hub-Gene hervor, darunter TP53, EGFR, NDUFV1 und UQCRC2.
Das Team erstellte anschließend 130 Vorhersagemodelle aus 11 Algorithmen. Ein Ensemble aus Lasso und Gradient Boosting (GBM) schnitt am besten ab, mit AUC-Werten von 0,915 (GBM) und 0,909 (Lasso), und wählte sechs Gene aus: EGR1, NFKBIA, UQCRC2, RB1, CREBBP und NDUFV1. Die einzelnen AUC-Werte reichten von 0,646 (RB1) bis 0,853 (NFKBIA). Die SHAP-Analyse stufte EGR1 (0,104) und NFKBIA (0,095) als einflussreichste Prädiktoren ein. Ein Nomogramm mit sechs Genen zeigte eine akzeptable Kalibrierung und einen akzeptablen Nettonutzen in der Entscheidungskurvenanalyse.
In der Kohorte GSE33000 (310 AD, 157 Kontrollen) zeigten CIBERSORT und ssGSEA, dass die Hub-Gene mit Mustern der Immunzellinfiltration korrelierten. Zur experimentellen Validierung wurden durch D-Galactose induzierte Seneszenzmodelle verwendet. Alle sechs Gene waren in HT22-Hippocampus-Neuronen der Maus signifikant verändert. In MC3T3-E1-Prä-Osteoblasten der Maus veränderten sich EGR1, NFKBIA, UQCRC2 und NDUFV1 signifikant, RB1 und CREBBP dagegen nicht; die Signatur ist somit teilweise zelltypspezifisch.
Die Ergebnisse weisen auf Entzündung, mitochondriale oxidative Phosphorylierung, Seneszenz und Zellzykluskontrolle als gemeinsame Alterungsachsen hin. Die Einschränkungen sind erheblich. Die OP-Datensätze sind sehr klein, und die Datensätze stammen aus unterschiedlichen Geweben und Plattformen. Das Nomogramm für das „gemeinsame Auftreten“ wurde aus separaten Kohorten für jeweils eine Erkrankung erstellt, nicht aus Patienten mit beiden Erkrankungen. Die Validierung erfolgte ausschließlich auf mRNA-Ebene in Zelllinien der Maus mit einem chemischen Alterungsmodell, ohne Protein-, In-vivo- oder Kausalitätsprüfung. Die Ergebnisse sind hypothesengenerierend und nicht klinisch umsetzbar.
Wichtigste Erkenntnisse
- Identified 228 aging-related genes dysregulated in both Alzheimer's disease and osteoporosis, from 725 shared differentially expressed genes and 2,285 curated aging genes
- Screened 130 machine learning models from 11 algorithms; Lasso + GBM ensemble performed best (AUC 0.915 for GBM, 0.909 for Lasso)
- Six hub genes selected: EGR1, NFKBIA, UQCRC2, RB1, CREBBP, NDUFV1; individual AUCs ranged from 0.646 (RB1) to 0.853 (NFKBIA)
- SHAP ranked EGR1 (0.104) and NFKBIA (0.095) as the most influential predictors in the model
- WGCNA found an AD-linked brown module (r = 0.57, P = 5 × 10⁻¹⁵) and an OP-linked red module (r = −0.50, P = 0.01)
- Enrichment linked the shared genes to cellular senescence, p53, FoxO, PI3K-Akt, TNF signaling, and mitochondrial oxidative phosphorylation
- In D-galactose senescence models, all 6 genes changed in HT22 neurons, but only 4 changed in MC3T3-E1 pre-osteoblasts (RB1 and CREBBP did not)
Methodik
Dies war eine computergestützte Studie mit vier öffentlichen GEO-Microarray-Datensätzen (AD: 97/98 bzw. 87/74 Fälle/Kontrollen; OP: 5/4 bzw. 12/14), wobei GSE33000 (310 AD, 157 Kontrollen) für die Immundekonvolution verwendet wurde. Die differenzielle Expressionsanalyse (limma) wurde für jeden Datensatz separat durchgeführt und die Ergebnisse wurden anschließend geschnitten (Schnittmenge), gefolgt von WGCNA, GO/KEGG-Anreicherungsanalyse und STRING-Protein-Interaktionsanalyse. Die Modelle wurden mit stratifizierter 10-facher Kreuzvalidierung trainiert und nach AUC gerankt; zusätzlich wurden SHAP, Nomogramm, Kalibrierung und Entscheidungskurvenanalyse (Decision Curve Analysis) angewendet, und die Immuninfiltration wurde mit CIBERSORT und ssGSEA bewertet. Sechs Gene wurden mittels RT-qPCR validiert (GAPDH als Referenz, 2^−ΔΔCt, drei unabhängige Experimente) in D-Galaktose-behandelten Maus-Zellen der Linien HT22 und MC3T3-E1, wobei Wilcoxon-Tests verwendet wurden.
Studienlimitierungen
Die OP-Kohorten waren sehr klein (5 vs. 4 und 12 vs. 14), und die Datensätze stammten aus unterschiedlichen Geweben, Kohorten und Plattformen. Das diagnostische Nomogramm für das gemeinsame Auftreten von AD und OP wurde anhand separater Krankheitsdatensätze erstellt und nicht anhand von Patienten, die beide Erkrankungen hatten; zudem wies RB1 mit einer AUC von 0,646 nur eine mäßige Aussagekraft auf. Die Validierung beschränkte sich auf mRNA-Veränderungen in mit D-Galaktose behandelten Zelllinien der Maus, wobei sich RB1 und CREBBP in Zellen der Knochenlinie nicht veränderten. Im bereitgestellten Text waren keine Angaben zu Interessenkonflikten enthalten.
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