Leberhormon FGF21 genetisch mit reduziertem Alkoholkonsum und alkoholischer Lebererkrankung verknüpft

Alkoholkonsumstörungen und alkoholbedingte Lebererkrankungen stellen eine erhebliche globale Gesundheitsbelastung dar, für die nur sehr wenige zugelassene Pharmakotherapien existieren. FGF21, ein leberabgeleitetes Stoffwechselhormon, befindet sich derzeit für die metabolisch bedingte steatotische Lebererkrankung (MASLD) in der klinischen Entwicklung, doch seine potenzielle Rolle bei der Reduktion schädlichen Alkoholkonsums war beim Menschen bislang nicht systematisch untersucht worden.

Diese groß angelegte Studie nutzte genomweite Assoziationsdaten aus vier großen Biobanken – UK Biobank, FinnGen, Million Veterans Program und GenomALC – mit jeweils hunderttausenden von Probanden. Mithilfe der Mendelschen Randomisierung (MR), einer Methode, die genetische Varianten als natürliche Experimente zur Ableitung kausaler Zusammenhänge verwendet, untersuchten die Forscher, ob genetisch bedingte FGF21-Spiegel problematischen Alkoholkonsum, Rauschtrinken und alkoholbedingte Lebererkrankungen beeinflussen.

Genetisch erhöhtes zirkulierendes FGF21 war signifikant mit geringerem problematischem Alkoholkonsum, weniger Episoden von Rauschtrinken, reduziertem wöchentlichem Alkoholkonsum und einer um 21 % niedrigeren Wahrscheinlichkeit für alkoholbedingte Lebererkrankungen assoziiert. Mediationsanalysen zeigten, dass diese Schutzeffekte entscheidend durch Verhaltensänderungen – reduziertes Trinken und verbesserte Ernährung – sowie einen erhöhten Grundumsatz vermittelt wurden, nicht durch direkte hepatische Mechanismen. Eine Erhöhung der hepatischen FGF21-Expression um 1 Standardabweichung reduzierte das Risiko für alkoholbedingte Lebererkrankungen um 46 %.

Rezeptoranalysen identifizierten die hippocampale FGFR3-Expression und die β-Klotho (KLB)-Expression in den Basalganglien als mechanistische Mediatoren, was auf eine Leber-Hirn-Signalachse hindeutet, über die FGF21 das Belohnungsverhalten und den Konsum moduliert. Im Vergleich zu anderen MASLD-Therapiezielen wie PNPLA3 und HSD17B13 reduzierte FGF21 alkoholbedingte Endpunkte in einzigartiger Weise und wies in einem phänomweiten Scan von 1.022 Merkmalen weniger zielgerichtete Sicherheitsrisiken auf.

Diese Erkenntnisse positionieren FGF21-Analoga als vielversprechende Kandidaten mit doppeltem Wirkmechanismus – sowohl hinsichtlich der Verhaltens- als auch der hepatischen Dimension alkoholbedingter Erkrankungen. Die Autoren sprechen sich für prospektive klinische Studien und genetische Stratifizierungsstrategien zur Optimierung der Patientenauswahl aus.