Lebende und hitzeinaktivierte Probiotika schützen das alternde Mäusegehirn und die Blut-Hirn-Schranke

Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) kontrolliert streng, was das Hirngewebe erreicht, und sie wird mit dem Alter schwächer, da oxidativer Stress, Entzündungen und Glykationsschäden ihre Tight-Junction-Proteine beeinträchtigen. Veränderungen des Darms im Alter könnten diesen Prozess durch systemische Entzündungen zusätzlich befeuern. Ob ein Probiotikum die Kette von Darmmikroben über AGEs und BHS-Durchlässigkeit bis hin zur Neuroinflammation unterbrechen kann, war bislang unklar. Dies war der Anlass für diese Studie mit dem aus Kimchi stammenden Stamm Lactiplantibacillus plantarum HY7715.

Männliche C57BL/6J-Mäuse (7 Wochen alt, 10 pro Gruppe) wurden in vier Gruppen aufgeteilt: normale Kontrolle, D-Galaktose-Kontrolle (150 mg/kg/Tag subkutan über 8 Wochen), D-Galaktose plus lebendes HY7715 und D-Galaktose plus hitzeinaktiviertes HY7715. Beide Bakterienpräparate wurden oral in einer Dosis von 1 × 10^9 CFU/kg/Tag verabreicht. Sieben Mäuse pro Gruppe wurden für biochemische, molekulare und bildgebende Untersuchungen verwendet, drei pro Gruppe für den Evans-Blau-Leckage-Test. Die Forschenden maßen außerdem die Genexpression in Kortex, Hippocampus und Kolon und sequenzierten die fäkale 16S-rRNA.

D-Galaktose erhöhte die Serum-AGEs von 5,26 auf 17,33 μg/mL. Lebendes und hitzeinaktiviertes HY7715 senkten sie auf 6,71 bzw. 6,12 μg/mL (p<0,001). Die Evans-Blau-Leckage im Gehirn stieg unter D-Galaktose von 0,05 auf 0,39 OD/g und sank unter der Behandlung auf 0,08 bzw. 0,07 OD/g (p<0,001). Die Claudin-5-Färbung im Kortex sank von 1,75 % auf 1,03 % der Fläche und erholte sich auf 1,70 % (lebend) und 2,06 % (hitzeinaktiviert). Auch die mRNA von Cldn5, Tjp1 und Ocln wurde wiederhergestellt.

In der hippocampalen CA1-Region stieg die Zahl der Iba1-positiven Mikroglia von 105 auf 149 Zellen/mm² und kehrte unter der Behandlung auf etwa 110 bzw. 105 zurück. Die hippocampale IL-1β-mRNA stieg unter D-Galaktose um das 53-Fache und IL-6 um das 23-Fache. In den behandelten Gruppen lag IL-1β beim 3,25- bzw. 2,62-Fachen und IL-6 beim 2,55- bzw. 3,09-Fachen (p<0,001). Die Seneszenzmarker p53 und p21 sanken (p21 vom 2,17-Fachen auf das 1,31- bzw. 1,21-Fache). Antioxidative Gene (Gpx1, Gpx2, Sod1, Sod2) wurden wiederhergestellt, und Bax fiel vom 1,85-Fachen auf etwa das 1,15-Fache, während Bcl-2 anstieg.

Im Kolon erholten sich die Tight-Junction-Gene Tjp1 und Ocln, während das mit Permeabilität assoziierte Cldn2 vom 1,66-Fachen auf etwa das 1,24-Fache sank. Auch kolonales TNF-α, IL-1β und IL-6 nahmen ab (p<0,001). Die Alpha-Diversität unterschied sich zwischen den Gruppen nicht. Lebendes HY7715 veränderte die Gemeinschaftsstruktur im Vergleich zu den D-Galaktose-Kontrollen signifikant (unweighted UniFrac p=0,023; weighted p=0,010), hitzeinaktiviertes hingegen nicht. Beide Behandlungen erhöhten Bifidobacterium. Lebendes HY7715 senkte Desulfovibrio und erhöhte Bifidobacterium pseudolongum. Bifidobacterium korrelierte negativ mit den Serum-AGEs, während die Evans-Blau-Leckage positiv mit Desulfovibrio und negativ mit Akkermansia korrelierte.

Die Ergebnisse legen nahe, dass Probiotika, selbst nicht lebensfähige, auf die Darm-AGE-BHS-Gehirn-Achse wirken könnten. Dass hitzeinaktivierte Bakterien ebenso gut wirkten wie lebende, deutet auf bakterielle Bestandteile statt auf eine Besiedlung hin. Die Einschränkungen sind erheblich: Es handelt sich um ein chemisch induziertes Alterungsmodell ausschließlich bei männlichen Mäusen, ohne kognitive Tests, mit überwiegend mRNA-Messwerten und korrelativen Mikrobiomdaten. Die Studie zeigt nicht, dass Veränderungen im Darm die Vorteile im Gehirn verursachen.