Lithium zeigt Versprechen als krankheitsmodifizierende Therapie bei Parkinson

Die Parkinson-Krankheit (PD) betrifft weltweit über 6 Millionen Menschen, mit Prognosen, die bis 2050 auf 12 Millionen ansteigen sollen. Trotz jahrzehntelanger Forschung gibt es keine zugelassene Therapie, die die zugrundeliegende Neurodegeneration aufhält – den Verlust dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra und die Bildung von α-Synuklein-Aggregaten. Diese Realität macht die Suche nach krankheitsmodifizierenden Behandlungen dringend. Lithium, ein seit 1970 für bipolare Störungen zugelassener Stimmungsstabilisator, hat sich aufgrund seiner pleiotrop neuroprotektiven Mechanismen, die gleichzeitig mehrere Aspekte der PD-Pathophysiologie angreifen, als vielversprechender Kandidat für eine Zweitanwendung etabliert.

Der Review beschreibt sechs Schlüsselmechanismen, durch die Lithium den PD-Verlauf modifizieren könnte. Erstens hemmt Lithium GSK-3β direkt, indem es mit Magnesium an ATP-Bindungsstellen konkurriert, die pathologische Hyperphosphorylierung von Tau und α-Synuklein reduziert und die Fibrillisierung verlangsamt. Zweitens löst Lithium durch Hemmung der Inositolmonophosphatase eine mTOR-unabhängige Autophagie aus und fördert so die lysosomale Clearance fehlgefalteter Proteine und geschädigter Mitochondrien. Drittens dämpft Lithium die Aktivierung von Mikroglia und unterdrückt proinflammatorische Zytokine (TNF-α, IL-1β, IL-6) über NF-κB- und GSK-3β-abhängige Signalwege, wodurch neuroinflammatorische Schäden reduziert werden. Viertens aktiviert Lithium den antioxidativen NRF2–ARE-Signalweg, reguliert Hämoxygenase-1 und Superoxiddismutase herauf und wirkt so den durch Hemmung von Mitochondrienkomplex I erzeugten reaktiven Sauerstoffspezies entgegen. Fünftens dämpft Lithium exzitotoxische glutamaterge Signalübertragung, indem es den NMDA-Rezeptor-vermittelten Kalziumeinstrom verringert und die Glutamataufnahme verbessert. Sechstens erhöht Lithium in chronischen MPTP-Mausmodellen die Methylierung des SNCA-Promotors, unterdrückt epigenetisch die α-Synuklein-Genexpression und korreliert mit einem reduzierten Verlust dopaminerger Neuronen.

Die präklinische Evidenz ist umfangreich, aber heterogen. Die Dosierungsschemata reichen von akuten Hochdosis-Expositionen (2–4 mEq/kg) bis zu chronischen Niedrigdosis-Schemata, die menschlichen Serumspiegeln von 0,2–0,6 mmol/L nahekommen. Der Neuroprotektionseffekt ist generell stärker, wenn Lithium vor der Toxinexposition verabreicht wird, anstatt nach dem Auftreten von Symptomen – was die Frage aufwirft, ob der Nutzen des Wirkstoffs in erster Linie präventiver Natur sein könnte. Bemerkenswert ist, dass zumindest eine Studie (Yong et al.) im 6-OHDA-Rattenmodell trotz bestätigter GSK-3β-Hemmung keine dopaminerge Neuroprotektion fand, was die Inkonsistenz zwischen Modellen und den Bedarf an standardisierten Protokollen unterstreicht.

Auf klinischer Seite zeigte eine Biomarker-Studie aus dem Jahr 2025, dass PD-Patienten mit Serum-Lithiumspiegeln von 0,21–0,56 mmol/L eine mediane Reduktion des Serum-Neurofilament-Leichtketten-Spiegels (NfL) um 12,8 % aufwiesen – einem Marker für axonale Degeneration (p = 0,0001). Niedrig dosiertes Lithium reduzierte zudem L-Dopa-induzierte Dyskinesien bei MPTP-läsionierten Mäusen über eine Calpain-1-Hemmung um 40–50 %. Diese Erkenntnisse veranlassten das International Linked Clinical Trials-Programm zur Initiierung einer Phase-1b-Studie (NCT06099886), in der Lithiumaspartat bei 35 Patienten mit früher PD untersucht wird. Alternative Formulierungen – Lithiumorotat und Lithiumaspartat – werden erforscht, um die ZNS-Aufnahme bei niedrigerer systemischer Exposition zu verbessern.

Wesentliche Einschränkungen bleiben bestehen. Höhere Lithiumdosen (0,8–1,2 mmol/L) bergen Risiken einer zerebellären Neurotoxizität und eines arzneimittelinduzierten Parkinsonismus; eine retrospektive Kohortenstudie mit 1.749 älteren Lithiumanwendern zeigte eine um 87 % erhöhte Inzidenz von Verschreibungen dopaminerger Medikamente (HR 1,87), was auf eine potenzielle Fehldiagnose lithiuminduzierten Tremors als PD hindeutet. NfL wurde nicht als regulatorischer Endpunkt für PD validiert. Abbruchraten von 33 % in den Armen mit mittlerer Dosierung in Studien gefährden die Verallgemeinerbarkeit. Robuste Phase-3-Daten, Langzeitsicherheitsbewertungen, standardisierte Dosierungsprotokolle und die Identifizierung von Patientenuntergruppen, die am wahrscheinlichsten profitieren, sind dringend erforderlich, bevor Lithium als krankheitsmodifizierende PD-Therapie empfohlen werden kann.