Liraglutid erhält die Betazellfunktion bei langjährigem Typ-1-Diabetes nicht

Auch Jahrzehnte nach der Diagnose sezernieren viele Menschen mit Typ-1-Diabetes (T1D) noch kleine Mengen Insulin, gemessen als C-Peptid. Diese Restfunktion wird mit stabileren Glukosewerten, weniger hypoglykämischen Episoden und weniger Komplikationen in Verbindung gebracht. GLP-1-Rezeptoragonisten wie Liraglutid werden bei T1D zunehmend off-label zur Gewichts- und Glukosekontrolle eingesetzt, und einige Studien bei kürzlich aufgetretener Erkrankung deuteten auf einen kurzzeitigen Anstieg des C-Peptids hin. Ob sie bei lang bestehendem T1D die Betazellen unterstützen, war unklar, und nur wenige Studien untersuchten, was nach Absetzen der Behandlung geschieht.

In diese von den Prüfärzten initiierte, monozentrische, verblindete, placebokontrollierte Studie in Uppsala, Schweden, wurden Erwachsene mit T1D seit mindestens 5 Jahren, einem HbA1c von 45–75 mmol/mol und nachweisbarem Nüchtern-C-Peptid aufgenommen. Von 88 untersuchten Personen wurden 18 im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten Liraglutid (n = 10) oder Placebo (n = 8); 49 Screening-Ausfälle waren auf unzureichendes C-Peptid zurückzuführen. Liraglutid wurde über 52 Wochen von 0,6 auf 1,8 mg täglich auftitriert. Standardisierte Mischmahlzeiten-Toleranztests (MMTT) wurden in den Wochen 0, 6, 52 und 65 durchgeführt, der letzte 13 Wochen nach Absetzen des Medikaments. Die Teilnehmenden waren im Durchschnitt etwa 24 Jahre alt, bei einer mittleren T1D-Dauer von 9–10 Jahren.

Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Fläche unter der Kurve des MMTT-stimulierten C-Peptids in Woche 52. Liraglutid zeigte keinen Vorteil gegenüber Placebo: Die adjustierte Differenz betrug −537 pmol·L⁻¹·min (95-%-KI −5415 bis 4342; p = 0,82). Das Konfidenzintervall ist breit, sodass die Studie kleine bis mäßige Effekte in beide Richtungen nicht ausschließen kann. Zwei Teilnehmende der Liraglutid-Gruppe brachen die Studie während der Titration wegen gastrointestinaler Unverträglichkeit ab, 16 schlossen die Studie ab. Das stimulierte C-Peptid zu Studienbeginn war in der Liraglutid-Gruppe numerisch höher.

Die sekundären Ergebnisse waren gemischt. Liraglutid führte zu stärkerem Gewichtsverlust (−5,9 kg; 95-%-KI −9,8 bis −2,0; p = 0,007) und niedrigerem BMI (−2,05 kg/m²; p = 0,002). Der HbA1c war um 7,5 mmol/mol bzw. etwa 0,7 % niedriger, verfehlte die Signifikanz aber knapp (p = 0,053). Die Insulindosen waren unter Behandlung niedriger und stiegen im Zeitverlauf an (+0,0025 U/kg/Tag pro Woche; p = 0,044). Hypoglykämien der Stufe 2 unterschieden sich nicht, und es traten keine schweren Hypoglykämien, Ketoazidosen oder Pankreatitiden auf.

In explorativen Post-hoc-Analysen mit gemischten Modellen über die Wochen 0–65 nahm das stimulierte C-Peptid unter Liraglutid stärker ab (Steigungsdifferenz −85 pmol·L⁻¹·min pro Woche; 95-%-KI −155 bis −16; p = 0,020). Die Steigungen unter Behandlung unterschieden sich nicht signifikant (Wochen 0–52, p = 0,29; Wochen 6–52, p = 0,08), das Signal hängt also vom Besuch nach der Behandlung ab. Die Autoren konnten nicht sagen, ob dies den Verlust eines Behandlungseffekts, eine veränderte Betazellfunktion oder eine Regression zur Mitte widerspiegelt.

Die wichtigsten Einschränkungen betreffen Umfang und Design. Die Studie wurde wegen schleppender Rekrutierung vorzeitig beendet, erreichte nur 18 von 50 geplanten Teilnehmenden und hatte zu wenig statistische Power. Der Befund des steileren Rückgangs war Post-hoc und nicht für multiples Testen adjustiert, und die Daten zur Glukosevariabilität waren zu lückenhaft für eine Analyse. Insgesamt sprechen die Ergebnisse nicht dafür, Liraglutid als Betazellen-erhaltende Therapie bei etabliertem T1D einzusetzen, was angesichts des wachsenden Off-label-Gebrauchs von Bedeutung ist. Sie sprechen zudem für größere Studien, die die Betazellfunktion nach Absetzen des Medikaments verfolgen.