Süßholz-Verbindung Glycyrrhizin kehrt Alzheimer-bedingten Gedächtnisverlust bei alternden Mäusen um

Morbus Alzheimer (AD) betrifft weltweit Dutzende Millionen Menschen, dennoch bleiben krankheitsmodifizierende Behandlungen begrenzt. Neuroinflammation, die durch mikrogliale Aktivierung ausgelöst wird, wird zunehmend als zentraler pathologischer Mechanismus anerkannt, was entzündungshemmende Strategien zu attraktiven therapeutischen Zielen macht. Glycyrrhizin (GL), gewonnen aus Süßholzwurzel und weit verbreitet in der traditionellen chinesischen Medizin, besitzt bekannte entzündungshemmende Eigenschaften, doch seine direkte Wirkung auf die AD-Pathologie war bislang nicht systematisch untersucht worden.

Diese Studie verwendete SAMP8 (P8)-Mäuse, einen Stamm, der spontan beschleunigtes Altern entwickelt und Merkmale der sporadischen spät einsetzenden AD aufweist – darunter Gedächtnisdefizite, Amyloid-β-Akkumulation und Tau-Hyperphosphorylierung – und damit klinisch repräsentativer ist als transgene familiäre AD-Modelle. Vierzig Wochen alte P8-Mäuse erhielten über 12 Wochen entweder 18β-GL, 18α-GL oder Kochsalzlösung; altersgematchte SAMR1 (R1)-Mäuse dienten als gesunde Kontrollen (n=6 pro Gruppe). Die kognitive Funktion wurde mittels passivem Schritt-durch-Vermeidungstest bewertet. Plasma-Biomarker (α-Klotho, IGF-1, 2′,3′-cGAMP, HMGB1, IL-6, TNF-α) wurden mittels ELISA quantifiziert, und hippocampales Gewebe wurde immunhistochemisch auf Iba1 (Mikroglia), Amyloid-β und phosphoryliertes Tau analysiert.

Unbehandelte P8-Mäuse zeigten beeinträchtigte Gedächtnisleistung, signifikant reduzierte Plasma-α-Klotho- und IGF-1-Spiegel sowie deutlich erhöhte Entzündungsmarker im Vergleich zu R1-Kontrollen. Beide GL-Formen verbesserten die Gedächtnisleistung bei P8-Mäusen signifikant, wobei 18α-GL größere Verbesserungen der Latenzzeit erzielte als 18β-GL. Die GL-Gabe hob die α-Klotho- und IGF-1-Spiegel in Richtung der Werte gesunder R1-Mäuse an und senkte dabei 2′,3′-cGAMP und HMGB1 – zentrale Mediatoren des cGAS-STING-Signalwegs des angeborenen Immunsystems, der an der Neurodegeneration beteiligt ist – erheblich. Die pro-inflammatorischen Zytokine IL-6 und TNF-α waren ebenfalls signifikant verringert, wobei 18α-GL erneut überlegene Wirksamkeit zeigte. Die hippocampale Immunhistochemie zeigte, dass GL die mikrogliale Aktivierung (Iba1) hemmte, die Amyloid-β-Plaqueablagerung reduzierte und die Akkumulation von phosphoryliertem Tau verringerte – zentrale pathologische Merkmale der AD.

Das sich abzeichnende mechanistische Bild deutet darauf hin, dass GL die inflammatorische HMGB1-cGAS-STING-Achse hemmt, wodurch die mikrogliale Aktivierung und die nachgelagerte Zytokinproduktion gedämpft werden, was wiederum das neurotoxische Milieu reduziert, das die Aβ- und Tau-Pathologie fördert. Der Vorteil des Stereoisomers 18α-GL stimmt mit früheren Berichten überein, die eine stärkere entzündungshemmende Wirkung von 18α-Glycyrrhetinsäure im Vergleich zu ihrem 18β-Pendant zeigen.

Diese Erkenntnisse positionieren GL, insbesondere 18α-GL, als vielversprechendes Multi-Target-Mittel für die altersbedingte sporadische AD. Einschränkungen umfassen die kleine Stichprobengröße (n=6), ausschließlich männliche Kohorten sowie die Übertragbarkeitslücke zwischen Mausmodellen und menschlichen Erkrankungen. Die Pharmakokinetik beim Menschen und optimale Dosierungsschemata müssen ebenfalls noch etabliert werden, bevor eine klinische Anwendung möglich ist.