Der Verlust von Lamin A/C bremst den Fettstoffwechsel und treibt Entzündungen bei seltener Lipodystrophie an

Fettgewebe ist ein wichtiges Stoffwechsel- und endokrines Organ, und sein Verlust ist schädlich. Bei Lipodystrophie-Syndromen führt der Verlust der sicheren Lipidspeicherung zu Insulinresistenz, Fettleber und kardiovaskulärem Risiko. Die familiäre partielle Lipodystrophie Typ 2 (FPLD2, Dunnigan-Syndrom) ist die häufigste Form. Sie wird durch Missense-Varianten in <em>LMNA</em> verursacht, das die Kernlamine A/C kodiert, und führt zu einem selektiven Verlust des subkutanen Fettgewebes an Gliedmaßen und Rumpf, mit Umverteilung des Fetts in Gesicht, Nacken und manchmal die Eingeweide. Warum Adipozyten verloren gehen, ist weiterhin kaum verstanden, zum Teil weil menschliches Gewebe knapp ist und frühere Mausmodelle auf Überexpression oder auf den aP2-Promotor setzten, der auch in Makrophagen aktiv ist.

Das Team nahm 8 Familien mit bestätigten <em>LMNA</em>-Varianten (5 verschiedene krankheitsverursachende Varianten, per Gesamtgenomsequenzierung identifiziert) in die LEAD-ABC-Studie auf. Die 16 Teilnehmenden wurden eingeteilt in Kontrollen (C), Anlageträger mit sich entwickelnder Erkrankung (A) und Patienten mit manifester FPLD2 (B). Sie durchliefen eine bildgebende Untersuchung der Körperzusammensetzung, Stoffwechseltests sowie subkutane Fettbiopsien vom Abdomen (ein atrophisches Depot) und vom dorsozervikalen oberen Nacken (ein expandierendes Depot), was einen Vergleich innerhalb derselben Person ermöglicht. Die Proben wurden histologisch sowie mittels Bulk- und Einzelkern-RNA-Sequenzierung untersucht. Die Autoren entwickelten außerdem eine Tamoxifen-induzierbare, adipozytenspezifische Lmna-Knockout-Maus (LmnaiADKO), um den Adipozytenverlust im Erwachsenenalter zu verfolgen, und analysierten die Chromatin-Zugänglichkeit in Lmna-Knockout-Fibroblasten.

Sowohl die Gruppe mit sich entwickelnder als auch die mit manifester FPLD2 hatte weniger Gesamtkörperfett und Beinfett als die Kontrollen, und die sich entwickelnde Gruppe zeigte bereits reduziertes Rumpffett. Manifeste FPLD2 war mit höherem HbA1c, höheren Triglyceriden, NEFA und OGTT-Glukose-AUC verbunden, außerdem mit niedrigerem Leptin und Adiponectin sowie höherem FGF21 und GDF15. HOMA-IR, Nüchterninsulin und ADIPO-IR unterschieden sich nicht signifikant, und die MRT zeigte kein signifikantes Leberfett. In den Biopsien erschien das abdominale Fettgewebe fibrotischer, wobei die Quantifizierung durch die Variabilität der Probenentnahme eingeschränkt war. Die Adipozytengröße blieb in beiden Depots unverändert, die überlebenden Adipozyten sahen also über die Krankheitsstadien hinweg morphologisch ähnlich aus. Die Bulk-RNA-Seq, bei der die Gruppen mit sich entwickelnder und manifester Erkrankung wegen der Stichprobengröße zusammengefasst wurden, zeigte hochregulierte Signalwege für Entzündung, Intermediärfilamente und Muskelfunktion sowie herunterregulierte Signalwege des mitochondrialen, translationalen und Fettsäurestoffwechsels. Laut Abstract spiegelten die Einzelkerndaten und die induzierbare Knockout-Maus diese Signaturen wider, wobei Lamin-A/C-defiziente Adipozyten schrumpften und verschwanden. Lmna-defiziente Fibroblasten zeigten ähnliche Expressionsveränderungen, die mit einer veränderten Chromatin-Zugänglichkeit von Lipid- und Immunregulationsgenen verbunden waren.

Insgesamt legen die Ergebnisse nahe, dass der Verlust oder die Funktionsstörung von Lamin A/C die Lipidverarbeitung und mitochondriale Programme unterdrückt und gleichzeitig entzündliche aktiviert, was zur Degeneration der Adipozyten beitragen könnte. Eine konservierte Signatur in menschlichem Gewebe, Maus- und Zellmodellen lässt vermuten, dass diese Signalwege therapeutische Ziele sein könnten. Der Vergleich atrophischer und hypertropher Depots innerhalb derselben Patienten ist eine besondere Stärke.

Es gibt mehrere Einschränkungen. FPLD2 ist selten, daher ist die Kohorte klein und hinsichtlich Genotyp und Krankheitsstadium heterogen. Für die Transkriptomik mussten Gruppen zusammengefasst werden. Die Befunde zur Fibrose waren qualitativ. Das Mausmodell deletiert Lmna vollständig, anstatt eine Missense-Variante von Patienten nachzubilden. Die Ergebnisse sind assoziativ und belegen nicht, welche Veränderungen ursächlich sind. Der verfügbare Text war mitten in den Ergebnissen abgeschnitten, sodass einige Analysen nur anhand des Abstracts und der Einleitung beschrieben werden.