Laktylierung von TrxR2 schützt diabetische Herzen vor Ferroptose durch Mitophagie

Diabetische Kardiomyopathie (DCM) wird teilweise durch koronare mikrovaskuläre endotheliale Dysfunktion angetrieben, wirksame Behandlungen sind jedoch nach wie vor rar. Ein wichtiger neu erkannter Mechanismus betrifft die mitochondrienassoziierte Ferroptose – eine eisenkatalysierte Lipidperoxidation, die Endothelzellen abtötet und die kardiale Mikrovaskulatur schädigt. Diese Studie untersuchte, ob TrxR2, eine mitochondriale Thioredoxinreduktase, Endothelzellen vor Ferroptose bei DCM schützt und ob eine neu identifizierte Laktylierungsmodifikation von TrxR2 dabei eine Rolle spielt.

Das Team kombinierte Bulk-RNA-Sequenzierung von humanem und murinem diabetischen Herzgewebe mit mehreren transgenen Mausmodellen, darunter endothelzellspezifische Knockouts von TrxR2, SCP2 und TUFM. Die diabetische Schädigung wurde mittels Hochfettdiät plus Streptozotocin-Injektion induziert. Humane kardiale mikrovaskuläre Endothelzellen (HCMECs) wurden in vitro mit hoher Glukose- und Palmitinsäurekonzentration behandelt. TrxR2-Laktylierungsstellen wurden mittels Massenspektrometrie kartiert und mit einem maßgeschneiderten Laktylierungsantikörper validiert. Die mitochondriale Thioredoxinreduktase-Aktivität (mitoTrxR) sowie Lipidperoxylradikale wurden mittels Fluoreszenzassays quantifiziert.

Die endothelspezifische TrxR2-Deletion supprimierte die mitoTrxR-Aktivität deutlich, verstärkte die mitochondriale Lipidperoxidation und verschlechterte die kardiale mikrovaskuläre Dysfunktion sowie die DCM. Mechanistisch gesehen fängt TrxR2 Sauerstoffradikale ab, um die Expression von TUFM, einem mitochondrialen Elongationsfaktor, aufrechtzuerhalten. TUFM seinerseits begünstigt die mitochondriale Translokation von AMPKα1, das den Mitophagierezeptor FUNDC1 aktiviert. Diese Mitophagie-Kaskade degradiert das Sterolträgerprotein 2 (SCP2) und verhindert, dass zytoplasmatisches ACSL4 zu den Mitochondrien wandert – der entscheidende Schritt, der die mitochondriale Eikosanoidbiosynthese und die Ferroptose antreibt. Umgekehrt rettete eine TrxR2-Überexpression oder die Behandlung mit Kukoamine B (einem TrxR2-Agonisten) diesen Signalweg und verlieh Ferroptoseresistenz.

Sowohl in humanen als auch in murinen diabetischen Herzen unterliegt TrxR2 einer Laktylierung spezifisch an Lysin 340 (K340), katalysiert durch die mitochondriale Laktyltransferase AARS2 als Reaktion auf erhöhtes intrazelluläres Laktat. Diese Modifikation steigert kompensatorisch die enzymatische mitoTrxR-Aktivität und fördert die Mitophagie. Die Verabreichung von Natriumlaktat rekapitulierte diese schützenden Effekte in vivo und untermauert die Vorstellung, dass die laktatgetriebene TrxR2-Laktylierung eine endogene adaptive Reaktion auf diabetischen metabolischen Stress darstellt.

Diese Erkenntnisse etablieren einen kohärenten molekularen Schaltkreis: Diabetes erhöht Laktat → AARS2 laktyliert TrxR2 an K340 → gesteigerte mitoTrxR-Aktivität erhält TUFM aufrecht → TUFM-AMPK-FUNDC1-Mitophagie beseitigt dysfunktionale Mitochondrien, degradiert SCP2 und blockiert die mitochondriale ACSL4-Translokation → Ferroptose wird supprimiert → kardiale mikrovaskuläre Funktion bleibt erhalten. Die Studie positioniert die TrxR2-Laktylierung sowohl als Biomarker für diabetischen Herzstress als auch als pharmakologisch adressierbaren Knotenpunkt für die Behandlung von DCM.