Ketonester scheitern trotz metabolischer Veränderungen daran, die Belastungskapazität bei HFpEF zu verbessern

Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) ist durch eine stark eingeschränkte Belastungstoleranz gekennzeichnet, die durch ein Geflecht aus Abnormitäten verursacht wird – darunter beeinträchtigte kardiale Energetik, erhöhte Füllungsdrücke, chronotrope Inkompetenz, arterielle Steifigkeit und eine defizitäre Sauerstoffverwertung der Skelettmuskulatur. Exogene Ketonester sind als potenzielle Intervention in den Fokus gerückt, da sie möglicherweise mehrere dieser Defizite gleichzeitig beheben – durch Verbesserung der myokardialen Effizienz, Verschiebung der Substratverwertung und Reduktion der vaskulären Last. Die KETO-HFpEF-Studie wurde konzipiert, um diese Hypothese streng zu überprüfen.

Zwanzig symptomatische HFpEF-Patienten (Durchschnittsalter 71±8 Jahre, 60 % Frauen, 65 % Weiße, NYHA-Klasse II–III, LVEF≥50 %) schlossen diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie an der University of Pennsylvania ab. Jede teilnehmende Person erhielt entweder eine hohe Dosis Ketonester (500 mg/kg vor inkrementeller Belastung; 250 mg/kg vor Belastung mit konstanter Intensität) oder ein entsprechendes Placebo bei zwei separaten Besuchen mit einem Abstand von mindestens fünf Tagen. Die co-primären Endpunkte waren die maximale VO2 max während der inkrementellen kardiopulmonalen Belastungstestung sowie die Zeit bis zur Erschöpfung bei einem Belastungsprotokoll mit konstanter Intensität auf 75 % der maximalen Arbeitsleistung. Umfassende mechanistische Daten wurden erhoben, darunter Echokardiographie, arterielle Tonometrie, respiratorischer Gasaustausch, Metabolitenpanels sowie – bei einer Teilgruppe von 6 Teilnehmenden – stabile Isotopeninfusionen mit 6,6-²H₂-Glukose zur Quantifizierung der Glukosekinetik unter Belastung.

KE erzeugte eine ausgeprägte Ketose, verbesserte jedoch keinen der beiden co-primären Endpunkte. Die maximale VO2 max war zwischen den Bedingungen nahezu identisch (KE: 10,4±3,6 vs. Placebo: 10,5±4,0 mL/kg/min, p=0,75), und die Belastungsdauer bei konstanter Intensität blieb ebenfalls unverändert (9,7±7,3 vs. 8,7±4,4 Minuten, p=0,51). In Ruhe bewirkte KE jedoch bemerkenswerte hämodynamische Veränderungen: Das Herzzeitvolumen war höher (+0,6 L/min, 95%-KI 0,3–1,0), die Herzfrequenz erhöht, die biventrikuläre systolische Funktion verbessert und der totale periphere Widerstand gesunken (−3,2 Wood-Einheiten, 95%-KI −5,2 bis −1,2). Der geschätzte linksventrikuläre Füllungsdruck (E/e') war unter KE sowohl in Ruhe als auch während beider Belastungsprotokolle niedriger. Die arteriovenöse Sauerstoffgehaltsdifferenz war unter KE in Ruhe geringer, was mit einer verstärkten peripheren Vasodilatation übereinstimmt, die die Sauerstoffextraktionseffizienz reduziert – ein Befund, der möglicherweise erklärt, warum die Steigerung des Herzzeitvolumens nicht zu einer verbesserten VO2 max führte.

Metabolisch gesehen senkte KE die respiratorischen Austauschquotienten während beider Belastungsprotokolle erheblich, was eine systemische Verschiebung weg von der Kohlenhydratoxidation bestätigt. Nicht-veresterte Fettsäuren und der Plasmaglukosespiegel waren unter KE während der Belastung niedriger. Die Isotopen-Tracerdaten aus der Untergruppe zur Glukosekinetik zeigten, dass die Erscheinungsrate von Plasmaglukose vor und während der Belastung mit konstanter Intensität unter KE signifikant niedriger war (−0,24 mg/kg/min, p<0,001), was eine echte Kohlenhydrateinsparung und kein Artefakt bestätigt. Eine Magnetresonanztomographie-Teilstudie mittels Laktat-Chemical-Exchange-Saturation-Transfer (LATEST MRI) lieferte zusätzliche Einblicke in die intramuskuläre Laktatkinetik während Plantarflexionsübungen.

Diese Befunde haben wichtige Implikationen. Die Diskrepanz zwischen den günstigen hämodynamischen und metabolischen Effekten von KE in Ruhe und dem ausbleibenden Nutzen unter Belastung deutet darauf hin, dass periphere Limitierungen – einschließlich einer beeinträchtigten Sauerstoffextraktion und -verwertung der Skelettmuskulatur – die Belastungsintoleranz bei HFpEF möglicherweise dominieren. Der vasodilatatorische Effekt von KE könnte die periphere Sauerstoffextraktion tatsächlich einschränken, indem er den Treibgradienten reduziert. Möglicherweise sind chronische statt akuter Dosierung oder Kombinationsstrategien, die die Skelettmuskulatur direkt ansprechen, erforderlich. Die Studie belegt zudem, dass eine ausgeprägte Kohlenhydrateinsparung und reduzierte Füllungsdrücke bei HFpEF akut erreichbar sind – und schafft damit die Grundlage für künftige mechanistische Untersuchungen.